帕金森病非運動癥狀的研究進(jìn)展

張春朝

摘要 帕金森?。≒D）以運動障礙為主要表現(xiàn)。長期以來，改善運動癥狀是PD的治療目標(biāo)。但實踐中，PD還會出現(xiàn)諸如感覺癥狀、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂及行為障礙等癥候群，即非運動癥狀（NMS）。PD患者98.6%至少有1項NMS，且NMS的出現(xiàn)頻率隨病程及嚴(yán)重程度增加而上升。NMS存在于PD各期，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，故PD NMS的診治應(yīng)愈發(fā)受到重視。

關(guān)鍵詞 帕金森?。环沁\動癥狀；研究進(jìn)展

帕金森?。≒D）以靜止性震顫、運動遲緩、齒輪樣肌僵直、姿勢反射障礙等運動障礙為主要表現(xiàn)。長期以來，改善患者的運動癥狀是PD的治療目標(biāo)。但實踐中，PD患者還會出現(xiàn)諸如感覺癥狀、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂及行為障礙等癥候群，即PDNMS。臨床常用PDNMS問卷、量表進(jìn)行PDNMS篩查及病勢、療效評估。PD患者98.6%至少有1項NMS，且NMS的出現(xiàn)頻率隨病程及嚴(yán)重程度增加而上升。NMS存在于PD各期，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。故對PDNMS應(yīng)引起足夠的重視。本文以臨床表現(xiàn)、流行病學(xué)、病因病理、治療方案、臨床評價為闡述架構(gòu)，展現(xiàn)PDNMS的研究進(jìn)展。

PDNMS是由癥候群構(gòu)成，感覺癥狀、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、神經(jīng)精神異常為其主要癥候群。癥候的表現(xiàn)具廣泛性、復(fù)雜性、個體性。馬興榮等發(fā)現(xiàn)便秘、失眠、小便障礙為NMS最常見癥狀。NMS病因是多方面的，具體尚不清楚。研究顯示與年齡、病程、病勢、治療PD藥物有相關(guān)性，可能與PD運動癥狀有關(guān)。NMS發(fā)病機(jī)制仍不清，可能機(jī)制包括與PD運動癥狀有關(guān)、有其自身病理基礎(chǔ)。Lea等認(rèn)為部分原因歸結(jié)于敏感的非黑質(zhì)腦干神經(jīng)核損害。Braak用分級學(xué)說從病理上解釋部分NMS，將PD過程分為6期，不同階段表現(xiàn)出不同的運動癥狀或非運動癥狀。PDNMS因臨床表現(xiàn)多樣性、病因病理不確定性，導(dǎo)致治療難度增加，同時臨床表明，大多NMS以多巴胺能藥物治療效果較差，故NMS的診治應(yīng)遵循早發(fā)現(xiàn)、早診斷、多方案及個體化原則。療效評價中，加強(qiáng)患者自評和專家他評的量表運用具有獨特優(yōu)勢。

感覺癥狀

感覺癥狀主要有嗅覺障礙和疼痛。

嗅覺障礙：PD嗅覺障礙表現(xiàn)呈多樣性、不一致性，如氣味識別、氣味記憶、氣味感知等。嗅覺損害早見于運動癥狀。Haehner等報告，PD嗅覺障礙發(fā)生率高達(dá)96.7%，調(diào)整混雜因素后亦高達(dá)74.5%。病因病理上，Braak認(rèn)為嗅覺障礙是嗅球及前部嗅神經(jīng)核變性。目前治療無經(jīng)驗可循。有報道電刺激療法對嗅覺辨別障礙有很大善。嗅覺減退量表可用于癥狀評估和療效評價。

疼痛：PD疼痛可表現(xiàn)為骨骼肌疼痛、運動障礙性疼痛、根性疼痛、中樞性疼痛等幾個亞型，以骨骼肌疼痛、運動障礙性疼痛常見，它們可早出現(xiàn)于運動癥狀。其發(fā)生率> 80%。病因復(fù)雜，由系列因素共同作用，包括肌強(qiáng)直、骨骼畸形、關(guān)節(jié)痛、力學(xué)改變等?？赡懿±硎菑V泛的路易小體變性，影響到中樞疼痛系統(tǒng)。目前PD疼痛無確切治療方案，多予對癥。左旋多巴可提高PD疼痛閾值。臨床評價主要考量疼痛時間、疼痛強(qiáng)度兩要素，依賴患者描述及疼痛評分量表，量表如SF36、VAS、疼痛繪圖等。

睡眠障礙

睡眠障礙主要有白天過度嗜睡（EDS）、快速眼動睡眠期（REM）行為障礙（RBD）、不寧腿綜合征（RLS）。

EDS：發(fā)生率大約50%，且EDS可能是PD臨床前兆之一。Gjerstad等EDS調(diào)查顯示EDS患病率隨病程逐漸升高，與是否應(yīng)用多巴胺能藥物無關(guān)，可能與PD自身病變相關(guān)。而另一項研究認(rèn)為EDS的嚴(yán)重程度與多巴胺能藥物總劑量相關(guān)，與不同藥物關(guān)系不大。目前治療主要是減少、替換或停用可導(dǎo)致或加重EDS的藥物及對癥治療，如丁苯酞對其有改善作用。常采用埃普沃思睡眠量表進(jìn)行臨床評價。

RBD： RBD是以睡眠REM期出現(xiàn)與夢境相關(guān)的運動行為為主要特征。其發(fā)生率約25%～50%。其可能由REM期肌張力遲緩消失所致，與巨細(xì)胞網(wǎng)狀核、旁正中核、藍(lán)斑、背縫神經(jīng)核、腳間核、黑質(zhì)等腦干神經(jīng)核團(tuán)及與之相聯(lián)的基底核病變有關(guān)。RBD的治療多對癥，氯硝西泮被認(rèn)為是較有效的藥物。臨床評價可采用PD睡眠量表、PD致殘量表一睡眠部分、匹茲堡睡眠量表。

RLS： RLS表現(xiàn)睡眠時出現(xiàn)雙側(cè)大腿、小腿難以名狀的不適感、蟻走感、腫脹感等，以移動患肢、輾轉(zhuǎn)反側(cè)、下床走動等方式緩解。不同種族，PDRLS發(fā)生率0.8%～15%，女性比男性常見，患者中40%～90%有家族史。發(fā)病機(jī)制不明。目前RLS治療予對癥，美國PDNMS治療指南推薦以多巴胺受體激動劑羅匹尼羅和普拉克霉治療原發(fā)性RLS，但此類藥治療PDRLS證據(jù)尚不足。可采用帕金森病睡眠量表、帕金森病致殘量表一睡眠部分、匹茲堡睡眠量表進(jìn)行臨床評價。

自主神經(jīng)功能紊亂

自主神經(jīng)功能紊亂主要有胃腸功能癥狀、心血管調(diào)節(jié)障礙、泌尿生殖功能癥狀、體溫調(diào)節(jié)異常。臨床評價可用NMSS、Martine Visser教授等設(shè)計的PD特異自主神經(jīng)癥狀評定量表。

胃腸功能癥狀：主要表現(xiàn)味覺缺失、流涎、便秘等，其中便秘是PDNMS最常見癥狀之一。Pfeiffer研究發(fā)現(xiàn)PD患者胃腸功能減退發(fā)生率約70%。Del等認(rèn)為PD胃腸道功能障礙病變部位在迷走神經(jīng)背核，由其發(fā)出副交感神經(jīng)支配食管下段和結(jié)腸左曲。部分PD藥物會導(dǎo)致胃腸功能障礙。目前治療多對癥，同時減少、替換或停用可導(dǎo)致或加重胃腸功能障礙的藥物。

心血管調(diào)節(jié)障礙：主要表現(xiàn)為體位性低血壓（PH）、心輸出量減少、心律不齊，其中以PH最常見。PDPH發(fā)生率約200/0。50%。PH主要與交感神經(jīng)受損后壓力反射障礙有關(guān)；PH與迷走神經(jīng)功能障礙有關(guān)，一些因素，如飽餐、激烈運動等能誘導(dǎo)或加重PH。干預(yù)PH應(yīng)加強(qiáng)預(yù)防，目前FDA批準(zhǔn)用于PH治療的有米多君和屈昔多巴。

泌尿生殖功能癥狀：主要表現(xiàn)為尿頻、尿急、夜尿多等。在PD晚期出現(xiàn)，發(fā)生率57%～83%，且男性多于女性。腦橋排尿中樞損害致排尿反射障礙是其主要機(jī)制。目前認(rèn)為多巴胺能藥物、深部腦刺激治療能改善或重建排尿反射，膽堿能受體抑制劑能減少膀胱逼尿肌不隨意收縮。PD性功能障礙主要表現(xiàn)性冷淡、性亢進(jìn)、勃起障礙、快感缺失等?？赡芘c年齡、社會壓力、藥物不良反應(yīng)有關(guān)；副交感神經(jīng)功能障礙和睪酮減少是其可能病理。其治療可用昔多芬、多巴胺受體激動劑。

體溫調(diào)節(jié)異常：主要表現(xiàn)為對冷熱的不耐受、排汗異常、頭頸部汗液增多而雙下肢皮膚干燥等。PD多汗主要與交感神經(jīng)功能減退有關(guān)。目前左旋多巴或左旋多巴受體激動劑可減少PD患者汗腺分泌。

神經(jīng)精神異常

神經(jīng)精神異常主要有情感障礙、精神癥狀、認(rèn)知障礙。

情感障礙：PD情感障礙主要表現(xiàn)抑郁、焦慮、淡漠等癥狀。PD抑郁主要表現(xiàn)為輕中度抑郁、惡劣心境、易怒、失敗感、有自殺想法但自殺率低。發(fā)生率達(dá)40%～50%，其中嚴(yán)重抑郁、輕度抑郁、心境惡劣發(fā)生率分別為17%、22%、13%。PD抑郁與PD發(fā)病機(jī)制有關(guān)，可能發(fā)生在運動癥狀之前，促進(jìn)PD運動癥狀的發(fā)展；與PD發(fā)病年齡、病重程度可能無關(guān)。目前治療可參照重度抑郁治療指南。臨床評價可用漢密爾頓抑郁量表、蒙哥馬利抑郁量表、綜合醫(yī)院焦慮抑郁量表、貝克抑郁量表、老年抑郁量表。

精神癥狀：PD精神癥狀主要表現(xiàn)為幻覺、妄想、躁狂等癥狀。PD幻覺主要表現(xiàn)為思維混亂、激越、患者在幻覺中難辨真?zhèn)?。發(fā)生率達(dá)40%。PD幻覺主要與Lewy小體有關(guān)。目前治療主要用抗精神病類藥物。PD精神癥狀等級量表、PD精神癥狀問卷、邁阿密大學(xué)PD幻覺問卷等可用于PD幻覺臨床評價。

認(rèn)知障礙：PD認(rèn)知障礙主要表現(xiàn)為思維緩慢、構(gòu)詞困難、癡呆等，分輕度認(rèn)知功能障礙和癡呆（PDD）兩階段。臨床評價可用PD認(rèn)知功能評定量表、蒙特利爾認(rèn)知功能評定量表。PDD主要表現(xiàn)為智力遲鈍、定向消失、記憶和視力缺乏、執(zhí)行功能受損等。PDD發(fā)生率20%～50%，PD發(fā)生癡呆的風(fēng)險是正常人的6倍。其發(fā)生可能與皮質(zhì)改變有關(guān)。重酒石酸卡巴拉汀是目前經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實可用于PDD治療唯一有效的藥物。

總結(jié)

PDNMS具多樣性、不典型性、復(fù)雜性等特點，且貫穿PD全程。隨著研究深入，其廣泛性、強(qiáng)破壞性特點凸顯出來，PDNMS的診治也愈發(fā)受到重視。而目前PDNMS病因病理不明，治療多予對癥，故對下一步工作提出了挑戰(zhàn)，諸如：①未病應(yīng)早預(yù)防，已病要早發(fā)現(xiàn)、早診斷，對PDNMS先期指標(biāo)的要求；②循證可尋，指南可依，對PDNMS全程規(guī)范化的要求；③應(yīng)繼承，要發(fā)揚，對PDNMS研究思路創(chuàng)新的要求。