替羅非班致重度血小板減少1例

李艷嬌，董 雷，宋燕青（吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長(zhǎng)春 130021）

1 臨床資料

患者，男性，62歲，168 cm，75 kg，因“間斷心前區(qū)不適8年余，加重1 d”于2017年7月25日入院。既往有高血壓病史10余年，糖尿病病史9年，否認(rèn)食物及藥物過(guò)敏史，否認(rèn)吸煙、飲酒史。診斷為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、急性下壁心肌梗死、Killip分級(jí)Ⅰ級(jí)，高血壓?、蠹?jí)（極高危險(xiǎn)組）、高血壓性心臟病，2型糖尿病，高脂血癥。給予初始治療方案為阿司匹林腸溶片（100 mg，qd），硫酸氫氯吡格雷片（75 mg，qd），瑞舒伐他汀鈣片（10 mg，qd），琥珀酸美托洛爾緩釋片（23.75 mg，qd），伊諾肝素鈉注射液（40 mg，bid，ih），硝酸異山梨酯注射液3 mL·h-1泵入，精蛋白生物合成人胰島素注射液（諾和靈30R筆芯）20-15-18 IU，tid，ih，注射用丹參多酚酸鹽200 mg + 0.9%氯化鈉注射液250 mL，qd，ivgtt。

7月26日查血糖：葡萄糖7.35 mmol·L-1，糖化血紅蛋白7.90%。血脂：總膽固醇3.69 mmol·L-1，甘油三酯2.65 mmol·L-1，高密度脂蛋白膽固醇0.77 mmol·L-1，低密度脂蛋白膽固醇 2.06 mmol·L-1。D-二聚體 355 ng·mL-1，肌紅蛋白＞ 500 ng·mL-1，肌酸激酶同工酶19.20 ng·mL-1，肌鈣蛋白I分別為1.25 ng·mL-1、26.3 ng·mL-1、37.8 ng·mL-1。B型鈉尿肽、尿常規(guī)、便常規(guī)、凝血常規(guī)、肝功能、腎功能、甲狀腺功能、電解質(zhì)正常。

7月27日11：20血常規(guī)示血小板237×109·L-1，并于當(dāng)日11：50 ～ 13：35行冠狀動(dòng)脈造影+支架植入術(shù)，于左前降支植入支架三枚，右冠脈植入支架一枚。術(shù)中共給予肝素8000 IU、硝酸甘油200 μg、碘普羅胺注射液50 mL，術(shù)后（7月28日13：40）給予鹽酸替羅非班注射液12.5 mg + 0.9%氯化鈉注射液200 mL以6 mL·h-1速度泵入，監(jiān)測(cè)患者血壓152/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），HR 70次·min-1。19 h后（7月28日8：40）查血常規(guī)示血小板37×109·L-1，未發(fā)現(xiàn)有皮膚黏膜出血點(diǎn)，創(chuàng)口穿刺處亦未見(jiàn)滲血和血腫。立即停用替羅非班及伊諾肝素注射液，其他治療方案繼續(xù)。7月31日6：30查血常規(guī)示血小板149×109·L-1，患者病情穩(wěn)定后出院，其住院期間血常規(guī)情況見(jiàn)表1。

表1 患者住院期間血常規(guī)情況Tab 1 The routine blood test of the patient during hospitalization

2 討論

替羅非班為血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，通過(guò)阻斷纖維蛋白原與血小板表面血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的結(jié)合，阻斷血小板激活和聚集，其抗血小板作用強(qiáng)，臨床廣泛應(yīng)用于急性冠脈綜合征及冠狀動(dòng)脈支架植入患者的治療。近年來(lái)，替羅非班致血小板減少的病例報(bào)道越來(lái)越多，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率0.5% ～ 5.0%，重度血小板減少（血小板計(jì)數(shù)＜ 50×109·L-1）的發(fā)生率為0.2% ～ 0.5%[1-2]。國(guó)內(nèi)研究顯示其發(fā)生率為1.6%，重度血小板減少發(fā)生率為0.8%[3]。其中，老年（＞ 65歲）、低體質(zhì)量指數(shù)和較低的血小板計(jì)數(shù)基礎(chǔ)值（＜ 180×109·L-1）是血小板減少的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

在臨床實(shí)際工作中，冠心病患者常常同時(shí)聯(lián)合使用阿司匹林、P2Y12受體拮抗劑、肝素/低分子肝素以及主動(dòng)脈球囊反搏，這些都有可能導(dǎo)致血小板減少，鑒別起來(lái)也比較復(fù)雜。本患者為62歲老年男性，肝功能、腎功能均正常，該患者在發(fā)現(xiàn)血小板減少前后給予了阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、肝素、替羅非班進(jìn)行抗栓治療，其中阿司匹林和氯吡格雷于入院后即給予，發(fā)現(xiàn)血小板減少后也未停用，繼續(xù)應(yīng)用并未加重血小板減少，因此，可以排除這兩種藥物引起的血小板減少。而對(duì)于肝素或低分子肝素與替羅非班導(dǎo)致的血小板減少，臨床上可根據(jù)血小板減少的幅度和出現(xiàn)時(shí)間、有無(wú)血栓形成和出血現(xiàn)象、排除引起血小板減少的病因等予以鑒別。肝素誘導(dǎo)血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）主要分為2種，Ⅰ型HIT多發(fā)生于肝素應(yīng)用后1 ～ 2 d，雖有血小板計(jì)數(shù)的降低，但程度較輕，一般仍在參考范圍內(nèi)[（100 ～ 300）×109·L-1]，而＜ 100×109·L-1者罕見(jiàn)；Ⅱ型HIT雖較嚴(yán)重，但發(fā)生較晚，多在初次接觸肝素后的4 ～ 14 d[4]。根據(jù)4T's評(píng)分系統(tǒng)[5]，該患者評(píng)分為2分，發(fā)生HIT概率很低。因此，可以排除是肝素或低分子肝素誘導(dǎo)的血小板減少。同時(shí)，根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》中藥品與不良反應(yīng)相關(guān)性的判定標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“很可能”。因此，本病例血小板減少的發(fā)生很可能是應(yīng)用替羅非班導(dǎo)致。

2.2 替羅非班致血小板減少發(fā)病特點(diǎn)

替羅非班致血小板減少具有如下特點(diǎn)：血小板減少時(shí)間出現(xiàn)很早，通常發(fā)生在用藥后的1 ～ 24 h。血小板計(jì)數(shù)可能突然降至20×109·L-1以下，發(fā)生極重度血小板減少，極少情況下血小板減少也會(huì)發(fā)生于用藥后5 ～ 8 d。停用替羅非班后血小板計(jì)數(shù)通常在停藥1 ～6 d后恢復(fù)正常。臨床表現(xiàn)多為出血，而非血栓形成。出血的范圍，自皮膚黏膜出血點(diǎn)至嚴(yán)重的腦出血不等，部分患者伴有發(fā)熱、呼吸困難、低血壓甚至嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)[6]。本例患者血小板減少發(fā)生于應(yīng)用替羅非班后9 h，未見(jiàn)有其他不適癥狀，血小板計(jì)數(shù)雖未下降至20×109·L-1以下，但較為接近，為37×109·L-1，停藥4 d后血小板恢復(fù)正常。

2.3 替羅非班致血小板減少發(fā)病機(jī)制

替羅非班致血小板減少的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，大多數(shù)認(rèn)為免疫反應(yīng)是導(dǎo)致其發(fā)生的主要原因。其機(jī)制為：血液中原本存在血小板表面抗體，應(yīng)用替羅非班后誘導(dǎo)血小板表面糖蛋白受體發(fā)生構(gòu)象改變，產(chǎn)生新的抗原決定簇。新的抗原決定簇被血小板表面抗體識(shí)別產(chǎn)生交叉反應(yīng)，導(dǎo)致血小板被免疫球蛋白包裹，從而從循環(huán)中清除；或者新的抗原決定簇被肝識(shí)別、攝取，并從循環(huán)中清除，當(dāng)血液中藥物濃度減少后，被肝攝取的血小板再釋放回循環(huán)中[6]。

2.4 臨床應(yīng)用措施

若臨床高度懷疑替羅非班致血小板減少，可先停用替羅非班，通常在停藥1 ～ 6 d后血小板恢復(fù)正常，并做好監(jiān)測(cè)。若發(fā)生重度血小板減少和（或）臨床出血，有文獻(xiàn)[7]報(bào)道可給予患者類(lèi)固醇、血小板或靜脈輸注免疫球蛋白治療。為避免替羅非班致血小板減少引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，如有條件可在接受治療首次用藥前、用藥后 2 ～ 4 h、24 h監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，以早期診斷替羅非班致血小板減少。當(dāng)考慮替羅非班致血小板減少時(shí)，首先應(yīng)停用替羅非班，根據(jù)患者有無(wú)出血體征采取相應(yīng)救治措施。其中，對(duì)于老年（＞65歲）、低體質(zhì)量指數(shù)和較低的血小板計(jì)數(shù)基礎(chǔ)值（＜180×109·L-1）的患者更應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。需指出的是，對(duì)發(fā)生過(guò)此類(lèi)不良反應(yīng)的患者，因其體內(nèi)依然存在可導(dǎo)致血小板減少的抗體，故此后仍需慎用替羅非班。

[1] Yurtdas M, Yaylali YT, Aladag N,et al. Acute serious thrombocytopenia associated with intracoronary tirof i ban use for primary angioplasty[J]. Case Rep Med, 2014, 2014: 190149.

[2] 王靜，李汭儐，崔煒.國(guó)人應(yīng)用鹽酸替羅非班致重度血小板減少的危險(xiǎn)因素文獻(xiàn)分析[J].臨床薈萃，2015，30（4）：361-366.

[3] 華倚紅.替羅非班相關(guān)的血小板減少癥診治流程及病例分析[J].中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2015，23（1）：48-50.

[4] 申玉靜，楊躍進(jìn).肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥診斷與治療[J].中華心血管病雜志，2009，37（4）：381-384.

[5] 梁錦湄，朱曼，陳孟莉.1例低分子肝素誘導(dǎo)血小板減少的肺栓塞患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2016，13（3）：157-159.

[6] 李曉燁，蔡映云，呂遷洲.肝素與替羅非班導(dǎo)致的血小板減少的鑒別[J].上海醫(yī)藥，2015，36（9）：75-76.

[7] 魏云霞，崔煒，謝瑞芹，等.鹽酸替羅非班相關(guān)血小板減少發(fā)生率及影響因素分析[J].臨床薈萃，2015，30（4）：367-371.