免疫研究二十載 砥礪前行路猶長
——記第二軍醫(yī)大學免疫學研究所副教授韓巖梅

本刊記者 付 強

韓巖梅

腫瘤是嚴重危害人類健康的重大疾病，有關其防治研究長期以來一直是生物醫(yī)學界的重大前沿課題。近幾年，我國的惡性腫瘤整體發(fā)病率不斷上升，2011年為250.28/10萬，到2014年，上升至276.16/10萬，且還在不斷惡化之中。

腫瘤疾病的發(fā)生，不僅給人的身體帶來極大傷害，更是無數(shù)家庭的噩夢。腫瘤真的無法被消滅嗎？作為一名醫(yī)學研究者，第二軍醫(yī)大學免疫學研究所醫(yī)學免疫學國家重點實驗室副教授韓巖梅一直帶著這樣的思索投身于這一領域的研究中，將研究方向放在新型免疫細胞亞群與腫瘤免疫調(diào)控機制研究中，開展持續(xù)探索。

腫瘤免疫療法的原理為通過多種手段，調(diào)節(jié)、激活人體的免疫系統(tǒng)來治療疾病。這一繼手術、放療和化療之后的腫瘤新療法，在2013年被《科學》雜志選為年度十大科學突破之首，大大加快了腫瘤免疫治療從臨床前研究步入臨床治療的節(jié)奏。在這一發(fā)展背景之下，韓巖梅及其團隊成員更能深刻地感受到自己所從事研究工作的意義所在，研究的信心也更足了。

探索創(chuàng)新，實現(xiàn)腫瘤免疫研究的突破

科學研究中，有無數(shù)的問題亟待解決。帶著對于醫(yī)學領域研究的思考，韓巖梅一直在不懈求索。

韓巖梅本科就讀于第三軍醫(yī)大學臨床醫(yī)學系，之后又在濟南軍區(qū)九分部72433部隊擔任了3年的住院醫(yī)師。2001年8月，她開始在第二軍醫(yī)大學免疫學研究所攻讀碩士與博士學位，并于畢業(yè)后在這一平臺繼續(xù)科研工作?？v觀韓巖梅的科研歷程，她始終在醫(yī)學領域孜孜不倦前行著，以“通過新型免疫細胞亞群與腫瘤免疫調(diào)控機制研究給腫瘤患者帶來更多幫助”為信仰而努力著。

“從理論上講，腫瘤細胞作為機體的非我成分，免疫系統(tǒng)能產(chǎn)生抗腫瘤免疫應答，抑制腫瘤細胞增殖和轉(zhuǎn)移。然而，機體的免疫反應個體差異性很大，有的個體終生不發(fā)生腫瘤而部分個體腫瘤進行性生長，甚至使宿主死亡。因此，腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中免疫系統(tǒng)的變化及其對腫瘤進程的影響是腫瘤免疫學研究的核心。”韓巖梅說。執(zhí)行不同功能的免疫細胞群體是免疫系統(tǒng)的主要組成成分，腫瘤進程中免疫細胞表型和功能發(fā)生了怎樣的變化，這些變化是有利于消滅腫瘤細胞還是促進腫瘤細胞生長？是否能通過相關免疫細胞亞群的變化診斷和治療腫瘤？這些問題無一不在吸引著她。

在新型免疫細胞亞群與腫瘤免疫調(diào)控機制研究中，韓巖梅團隊一直在深入挖掘其中的奧秘。他們通過探索免疫細胞參與機體免疫耐受形成的具體作用機制，發(fā)現(xiàn)并鑒定出分布于腫瘤組織內(nèi)的新型抑制性免疫細胞亞群，并深入研究相關細胞亞群能夠直接介導腫瘤轉(zhuǎn)移及免疫逃逸的具體分子機制，取得了一系列科研突破。

癌癥是一種發(fā)生于局部而累及全身多器官功能的系統(tǒng)性疾病，例如癌癥晚期患者往往脾臟腫大。以往對于癌癥發(fā)生發(fā)展機制和診斷治療的研究多集中于癌細胞本身，而對于原發(fā)瘤體之外機體遠端器官異常在癌癥免疫逃逸和侵襲轉(zhuǎn)移等惡化過程中的作用認識不足。

在這一背景之下，由韓巖梅領導的第二軍醫(yī)大學醫(yī)學免疫學國家重點實驗室科研團隊與曹雪濤院士、劉秋燕教授、侯晉副教授等協(xié)同多個專業(yè)團隊合作攻關，在晚期癌癥腫大的脾臟中發(fā)現(xiàn)了一種稱之為Ter細胞的新型紅細胞樣亞群，此細胞能夠通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子artemin而促進癌癥惡性進展，該發(fā)現(xiàn)為癌癥預后判斷和干預治療提出了新的潛在靶點，豐富了對于癌癥全身性異常變化促進惡性進程的認識，發(fā)現(xiàn)了癌癥原發(fā)灶能夠利用遠端脾臟產(chǎn)生新型細胞亞群而導致患者病情惡化的新方式，提出了切除晚期癌癥患者脾臟或者選擇性清除Ter細胞有助于綜合治療晚期癌癥的觀點，實現(xiàn)了這一領域的突破性進展。

腳踏實地，助力腫瘤疾病的臨床研究

“從根本上講，腫瘤免疫治療方法的提出與革新在于研究人員對腫瘤免疫調(diào)控網(wǎng)絡的深入理解，在于新的免疫治療靶向性細胞和靶標分子的發(fā)現(xiàn)?！表n巖梅說。

從事科研20多年來，她以第一責任人承擔國家自然基金青年科學基金1項、國家自然基金面上項目1項，2010年以第二子課題負責人參與由中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院牽頭申請的原“973”計劃干細胞研究重大專項……在多項科研項目的支撐下，韓巖梅團隊的研究成果為臨床研究提出新的免疫治療方法并篩選出新的藥物作用靶標奠定了良好的基礎。

肝臟是一個有著強大天然免疫和獲得性免疫功能的“非專職”免疫器官，具有獨特的結(jié)構(gòu)和微環(huán)境，含有獨特的免疫細胞亞群和功能分子。其獨特的免疫調(diào)控網(wǎng)絡，參與并影響了肝內(nèi)抗病毒、抗細菌和抗腫瘤的防御過程，在調(diào)節(jié)肝臟損傷、纖維化和再生中發(fā)揮重要作用。肝臟浸潤的單核巨噬細胞在肝炎和肝纖維化過程中發(fā)揮至關重要的作用，其對肝炎和肝纖維化的雙向調(diào)節(jié)作用與其表型有關，單核巨噬細胞具有高度的可塑性，在不同的內(nèi)環(huán)境作用下可極化成不同的表型，并發(fā)揮不同的功能。鑒定不同的單核巨噬細胞亞群并明確其分化的具體調(diào)控機制有助于我們理解不同的單核巨噬細胞在肝炎以及肝纖維化起始、持續(xù)及逆轉(zhuǎn)階段的作用機制。

在2016年韓巖梅承擔的國家自然科學基金重大研究計劃“組織器官的區(qū)域免疫特性與疾病”重點支持項目當中，她和團隊成員通過對肝炎和肝纖維化條件下肝臟單核巨噬細胞的表型和功能變化研究，發(fā)現(xiàn)并鑒定出與疾病進程密切相關免疫細胞新亞群，并深入研究其相應的功能、具體的作用機制和分子調(diào)控網(wǎng)絡，從中鑒定出影響其功能的關鍵性分子。該研究不僅為肝臟疾患和肝臟免疫調(diào)控提出新的細胞免疫和分子調(diào)控機制，而且為進一步應用于臨床研究提出新的免疫治療方法和并篩選出新的藥物作用靶標。

現(xiàn)如今，韓巖梅團隊依然在馬不停蹄地進行相關項目的研究。

小組集體照

《2017年中國腫瘤疾病發(fā)病率分析》指出，在我國的惡性腫瘤中，死亡率最高的為肺癌，其次為肝癌和胃癌。目前，在韓巖梅主持的國家自然科學基金優(yōu)秀青年科學基金項目“腫瘤免疫調(diào)控”中，團隊就以肝癌免疫耐受調(diào)控的細胞機制為研究方向，重點關注在腫瘤發(fā)生發(fā)展以及腫瘤微環(huán)境形成過程中發(fā)揮關鍵效應的天然免疫細胞之一巨噬細胞。在已建立的生理和病理條件下免疫細胞功能研究技術平臺以及巨噬細胞體內(nèi)外功能和分子機制研究技術體系的基礎上，團隊構(gòu)建巨噬細胞示蹤嵌合體小鼠肝癌模型，對于腫瘤微環(huán)境中組織定居性巨噬細胞和單核細胞誘導巨噬細胞的起源、征募方法、維持以及分化作用機制進行研究，致力發(fā)現(xiàn)并鑒定出與腫瘤微環(huán)境中形成關系密切的新型組織定居性巨噬細胞，通過深入研究其具體作用機制以及影響其功能和分化的關鍵性功能分子和轉(zhuǎn)錄因子，從中篩選出能夠選擇性清除或誘導腫瘤相關巨噬細胞重新分化的免疫治療新靶點，為進一步應用于臨床研究提出新的免疫治療方法，并篩選出新的藥物作用靶標。

對于醫(yī)學領域的研究工作者而言，科研成果應用于臨床研究，以此來造福廣大患者，是他們永恒的追求，韓巖梅團隊也是如此。

基于目前腫瘤免疫學研究現(xiàn)狀以及前期的工作基礎，韓巖梅團隊現(xiàn)階段以及未來5年的研究，集中于如何將前期基礎研究中發(fā)現(xiàn)的分子機制和關鍵性靶分子轉(zhuǎn)化為臨床應用成果，同時充分利用實驗室成熟的技術平臺與臨床科室合作，應用臨床資源針對腫瘤患者個性化免疫狀態(tài)，探索并發(fā)現(xiàn)體現(xiàn)其個體免疫水平的標志性免疫細胞或分子，為提高腫瘤免疫治療的個體化精準治療奠定理論基礎。路還長，以此為目標，韓巖梅團隊的下一個研究征程已經(jīng)開啟！