尤瑞克林聯(lián)合阿司匹林對(duì)老年缺血性腦卒中病人血清NSE和MCP-1的影響

缺血性腦卒中具有發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、致殘率高、致死率高的特點(diǎn)[1],對(duì)病人的生命安全造成嚴(yán)重的威脅。目前常用的治療方案是根據(jù)病人的發(fā)病機(jī)制和臨床癥狀給予個(gè)體化的治療方案,對(duì)于缺血缺氧、神經(jīng)功能有損傷的病人,使用組織型激肽原酶(代表性藥物尤瑞克林)可靶向作用于病灶,擴(kuò)張血管平滑肌,恢復(fù)損傷血管功能[2]。已有臨床研究表明,尤瑞克林與阿司匹林聯(lián)用可抑制血栓的形成,改善腦部微循環(huán),是臨床治療老年缺血性腦卒中病人的有效藥物[3]。單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1, MCP-1)是誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞趨化因子,與內(nèi)皮細(xì)胞活化以及腦梗死的預(yù)后有密切關(guān)系[4]。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neutron specific enolase, NSE)是神經(jīng)功能評(píng)估的標(biāo)志物,其水平高低反映了病人認(rèn)知功能和學(xué)習(xí)記憶能力的強(qiáng)弱[5],可用于判斷病人腦部功能是否正常,為臨床疾病的治療提供參考。本文采用尤瑞克林聯(lián)合阿司匹林治療老年缺血性腦卒中病人,探究其對(duì)血清NSE和MCP-1表達(dá)的影響,以期為臨床老年缺血性腦卒中病人的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 基本資料 選取我院于2013年5月至2015年5月期間收治的56例老年缺血性腦卒中病人,年齡60～84歲,平均(75.8±2.1)歲。將所有病人按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組,每組28例。其中對(duì)照組男16例,女12例;平均(75.1±2.3)歲;合并高血壓7例,高血脂5例,糖尿病3例,心力衰竭2例;短暫性腦缺血11例,可逆性神經(jīng)功能障礙7例,進(jìn)展性卒中5例,完全性卒中5例。觀察組男14例,女14例;平均(76.5±2.4)歲；合并高血壓5例,高血脂3例,糖尿病2例,心力衰竭2例;短暫性腦缺血10例,可逆性神經(jīng)功能障礙8例,進(jìn)展性卒中5例,完全性卒中5例。2組病人性別、年齡、病情等基本資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)所有病人符合《腦梗死和腦出血中西醫(yī)結(jié)合診斷標(biāo)準(zhǔn)(2006)》[6]中關(guān)于缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡>60歲;(3)病人經(jīng)硝酸甘油治療無效;(4)發(fā)病時(shí)間>6 h并<1 d;(5)病人及其家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并嚴(yán)重心肝腎功能障礙者;(2)合并感染性疾病,自身免疫性疾病,惡性腫瘤者;(3)凝血功能障礙及患有其他出血性疾病者;(4)1個(gè)月內(nèi)服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑者;(5)精神異常不能配合治療者;(6)對(duì)治療藥物有過敏史的病人。

1.3 方法 所有病人治療前均進(jìn)行常規(guī)治療,如抗感染、糾正水電解質(zhì)平衡、擴(kuò)容、改善腦部血液循環(huán)、吸氧等。對(duì)照組病人口服阿司匹林(國藥準(zhǔn)字J20130078,拜耳醫(yī)藥保健有限公司),服藥首周每次300 mg,1次/d,繼而每次100 mg,1次/d;觀察組病人在對(duì)照組的基礎(chǔ)上,靜脈滴注尤瑞克林注射液(國藥準(zhǔn)字H20052065,廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司)每次0.15 PNA單位,溶于100 mL氯化鈉注射液中,30 min內(nèi)滴畢。1周為1個(gè)療程,治療2個(gè)療程后,觀察病人臨床療效,定期隨訪,注意病人可能發(fā)生的不良反應(yīng)并針對(duì)該情況及時(shí)采取措施。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效:按美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS)[7]判定,包括意識(shí)水平、凝視、視野、面癱、上下肢運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言、忽視癥、構(gòu)音障礙等項(xiàng)目,共42分,分?jǐn)?shù)越高,病情越嚴(yán)重。痊愈:NIHSS評(píng)分降低90%以上,語言障礙、神經(jīng)性面癱、肢體麻木、共濟(jì)失調(diào)等臨床癥狀全部消失,生活自理;顯效:NIHSS評(píng)分降低45%～90%,語言障礙、神經(jīng)性面癱、肢體麻木、共濟(jì)失調(diào)等臨床癥狀基本消失,生活基本自理;有效:NIHSS評(píng)分降低20%～45%,語言障礙、神經(jīng)性面癱、肢體麻木、共濟(jì)失調(diào)等臨床癥狀部分改善,生活有依賴性;無效:NIHSS評(píng)分降低20%以下,語言障礙、神經(jīng)性面癱、肢體麻木、共濟(jì)失調(diào)等臨床癥狀無明顯改善甚至愈發(fā)嚴(yán)重,生活完全不能自理,有依賴性。有效率=(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 血清MCP-1和NSE水平:于治療前、后空腹抽取外周靜脈血3 mL,抗凝處理后,離心機(jī)3000 r/min離心5 min,-80 ℃冷藏儲(chǔ)存。采用酶聯(lián)免疫測(cè)定法檢測(cè)MCP-1和NSE水平,操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行,試劑盒由上海戀心生物科技有限公司提供。

1.4.3 不良反應(yīng):觀察治療期間病人不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 所有病人均成功完成研究,無中途退出和脫落病例。對(duì)照組病人有效率為71.4%,觀察組為92.8%,2組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 2組病人臨床治療效果(n，n=28)

2.2 2組NIHSS評(píng)分比較 2組病人治療前NIHSS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后評(píng)分均明顯降低(P<0.05),且觀察組較對(duì)照組分值更低(P<0.05),見表2。

表2 2組病人NIHSS評(píng)分比較 分，n=28)

2.3 血清MCP-1和NSE水平比較 2組病人治療前MCP-1和NSE水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后兩項(xiàng)指標(biāo)水平均有所下降(P<0.05),且觀察組較對(duì)照組下降更明顯,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組病人血清MCP-1和NSE水平比較

2.4 不良反應(yīng) 治療后,2組均有1例病人出現(xiàn)低熱。此外,對(duì)照組1例病人血壓下降。2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),停藥后均恢復(fù)正常,治療后檢測(cè)病人肝腎功能及血尿常規(guī)均無異常。

3 討論

臨床對(duì)缺血性腦卒中病人的治療以恢復(fù)腦部供血,縮小病灶面積為主,從而防止血栓的進(jìn)一步擴(kuò)大,改善病人神經(jīng)功能。我國研究開發(fā)的抗缺血性腦卒中的藥物并不多,有效率也不高,針對(duì)該類疾病,臨床更傾向于使用組織型纖溶酶原激動(dòng)劑進(jìn)行有效的溶栓治療,尤瑞克林是其中代表性藥物,可誘導(dǎo)產(chǎn)生九肽類物質(zhì),靶向作用于病人缺血部位,緩解炎癥反應(yīng)，同時(shí)抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡,起到保護(hù)神經(jīng)元的作用[8]。阿司匹林是強(qiáng)有力的抗血小板聚集藥,通過抑制環(huán)氧合酶,阻滯花生四烯酸向血栓烷A2的完全轉(zhuǎn)化,抑制血小板凝集。研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林還能阻礙凝血酶以及抗原抗體復(fù)合物的形成從而發(fā)揮抗栓效果[9]。

張申等[10]研究發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中病人應(yīng)及時(shí)服用阿司匹林,同時(shí)聯(lián)合尤瑞克林可降低致死率和致殘率,減少復(fù)發(fā)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尤瑞克林和阿司匹林聯(lián)合治療老年缺血性腦卒中的臨床療效明顯優(yōu)于單純阿司匹林治療,且觀察組病人NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組,顯示聯(lián)合治療對(duì)于改善病人神經(jīng)功能,恢復(fù)認(rèn)知能力有較好的效果。其原因在于尤瑞克林通過促進(jìn)釋放神經(jīng)相關(guān)肽抑制細(xì)胞凋亡,保護(hù)神經(jīng)元;同時(shí)還能擴(kuò)張腦部血管平滑肌,改善微循環(huán),發(fā)揮抗氧化和抗炎的雙重功效[11]，其與阿司匹林協(xié)同增效,共同促進(jìn)病人病情的恢復(fù)。而對(duì)于低溫、血壓下降等不良反應(yīng),病人停藥后自行緩解,說明聯(lián)用治療安全性高。

缺血性腦卒中病人中一項(xiàng)明顯的并發(fā)癥為認(rèn)知功能障礙。NSE是神經(jīng)元分泌的與糖酵解相關(guān)的特異性酶,參與大量神經(jīng)活動(dòng)。因此,NSE是反映神經(jīng)功能的重要生物指標(biāo),檢測(cè)病人NSE水平的高低有利于探究卒中對(duì)病人認(rèn)知功能有無影響,認(rèn)知障礙程度越深,NSE水平越高[12]。本研究中觀察組治療后病人NSE水平大幅度下降,且明顯低于對(duì)照組。探究其原因,與尤瑞克林的舒血管效應(yīng)有關(guān),尤瑞克林作為絲氨酸類似物具有改善腦部血流量、減少半暗帶缺血區(qū)的作用;同時(shí)尤瑞克林還有神經(jīng)保護(hù)功能,抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡,促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、分化過程,起到修復(fù)神經(jīng)的功能;另外,尤瑞克林可減少血小板聚集,改善血管內(nèi)皮狀態(tài)。

炎癥反應(yīng)在腦缺血的病理機(jī)制中也是不可或缺的因素,局部腦缺血導(dǎo)致粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的聚集,同時(shí)促進(jìn)炎癥因子的分泌,而MCP-1等趨化因子則是單核、巨噬細(xì)胞的誘導(dǎo)劑和激活劑[13]。研究發(fā)現(xiàn),腦缺血發(fā)生后內(nèi)皮細(xì)胞增生激活,而外周血液MCP-1水平也明顯上升,因此MCP-1可作為反映病人炎性損傷的重要指標(biāo),且MCP-1水平與病人的免疫反應(yīng)程度呈正相關(guān)[14]。本研究結(jié)果顯示,治療前2組病人血清MCP-1水平明顯高于正常水平,經(jīng)治療后,兩項(xiàng)指標(biāo)均明顯下降,且觀察組明顯低于對(duì)照組。這是因?yàn)镸CP-1可通過sCD40L-NF-κB-MCP-1信號(hào)通路在腦卒中后被激活,造成缺血區(qū)腦部細(xì)胞的凋亡,梗死部位炎癥因子的刺激損傷進(jìn)一步損害了腦部組織。而尤瑞克林聯(lián)合阿司匹林通過抑制該信號(hào)通路的表達(dá),有效減少了MCP-1等炎癥因子的釋放,病灶區(qū)缺血缺氧情況得到緩解,神經(jīng)細(xì)胞的損害情況也有所恢復(fù)。

總之,采用尤瑞克林聯(lián)合阿司匹林治療老年缺血性腦卒中病人,抗炎效果顯著,病人神經(jīng)功能明顯改善,NSE和MCP-1水平明顯下降,安全性高,值得在臨床推廣和應(yīng)用。

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