乳腺病變DWI不同指數(shù)模型的研究進(jìn)展

盧冬梅，王佳美，劉瑜琳，楊曉萍

乳腺磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)是一種無(wú)創(chuàng)、無(wú)需注射血管內(nèi)對(duì)比劑的磁共振功能性成像技術(shù)，可視、定量、微觀地反映組織間隙分子受限程度，從細(xì)胞水平評(píng)價(jià)組織結(jié)構(gòu)及微環(huán)境的變化，提高了乳腺疾病診斷的特異性。DWI指數(shù)模型有單指數(shù)模型、雙指數(shù)模型及拉伸指數(shù)模型，由于3者數(shù)字模型及計(jì)算方法不同，對(duì)于疾病的診斷效能亦不同。本文旨在對(duì)各指數(shù)模型在乳腺方面的研究現(xiàn)況作一綜述，以期提高DWI在乳腺病變?cè)\斷價(jià)值方面的認(rèn)識(shí)。

1 單指數(shù)模型擴(kuò)散加權(quán)成像

單指數(shù)模型擴(kuò)散加權(quán)成像(monoexponetial-DWI)即傳統(tǒng)的DWI，是通過(guò)單指數(shù)函數(shù)計(jì)算組織間隙水分子隨意運(yùn)動(dòng)情況的成像方法，每個(gè)體素的信號(hào)都隨著擴(kuò)散敏感因子(b)的增加呈線性衰減，其參數(shù)表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)是臨床最常用的反映組織受限程度的參數(shù)，單位是mm2/s，是基于至少兩個(gè)b值計(jì)算出的數(shù)值，進(jìn)而形成相應(yīng)的參數(shù)圖，即ADC圖，其廣泛應(yīng)用于臨床。ADC值應(yīng)用于乳腺腫瘤的病理機(jī)制是腫瘤細(xì)胞的增殖引起細(xì)胞數(shù)目的增多，組織結(jié)構(gòu)紊亂，細(xì)胞外間隙縮小，導(dǎo)致組織細(xì)胞間隙水分子的運(yùn)動(dòng)受限，DWI信號(hào)增高，ADC值降低[1]，因此ADC值與細(xì)胞密度有明顯的相關(guān)性，ADC值較低的腫瘤細(xì)胞密度及增殖指數(shù)更高，更具有浸潤(rùn)性。另外，ADC值亦與細(xì)胞膜的完整性及通透性、細(xì)胞器、核漿比及細(xì)胞內(nèi)外間隙成分相關(guān)[2]，因此其可以監(jiān)測(cè)細(xì)胞毒反應(yīng)、腫瘤復(fù)發(fā)及評(píng)估新輔助化療效果。有研究表明[3]，新輔助化療第一周期結(jié)束后，乳腺浸潤(rùn)性癌ADC值的增加先于腫瘤體積及其灌注的改變。Razek等[4]報(bào)道，高級(jí)別的浸潤(rùn)性乳腺癌的平均ADC值比中低級(jí)別明顯低，高的ADC值與腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移有相關(guān)性，但是與腫瘤大小的相關(guān)性還存在一定的爭(zhēng)議。Martincich等[5]研究發(fā)現(xiàn)，雌激素受體(estrogen receptor，ER)及孕激素受體(progesterone receptors，PR)陰性者ADC值較陽(yáng)性者高，人類上皮樣生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)陽(yáng)性患者ADC值較陰性者高，另外，三陰性乳腺癌比其他分子亞型表現(xiàn)出更高的ADC值，然而，Kim等[6]的研究表明，三陰性乳腺癌的ADC值卻低于HER-2過(guò)表達(dá)型。另外，Kawashima等[7]的研究認(rèn)為，相對(duì)于Luminal A型乳腺癌，Luminal B型ADC值更低。關(guān)于ADC值與乳腺癌分子亞型的相關(guān)性有不同的結(jié)論，尚需進(jìn)一步研究論證。

ADC值除了受上述組織固有結(jié)構(gòu)影響外，還受其掃描方案的影響，其中關(guān)于b值的選擇對(duì)于ADC值測(cè)量的影響國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道較多。Dorrius等[8]發(fā)現(xiàn)當(dāng)最大b值=1000 s/mm2時(shí)，乳腺良惡性病變及正常乳腺實(shí)質(zhì)之間可以形成良好的對(duì)比度，但同時(shí)高b值會(huì)降低諸如原位導(dǎo)管癌等較小病灶檢出的特異性、降低圖像的信噪比。到目前為止，乳腺DWI最佳的b值方案尚未形成共識(shí)，文獻(xiàn)報(bào)道的最大b值多在500～1500 s/mm2。近期研究發(fā)現(xiàn)[9]，單指數(shù)模型計(jì)算的ADC值除受細(xì)胞密度影響的組織單純擴(kuò)散之外還受到毛細(xì)血管網(wǎng)灌注的影響，并不能真實(shí)反映組織內(nèi)水分子的生理學(xué)行為，ADC值被高估，因此提出了雙指數(shù)模型。

2 雙指數(shù)模型擴(kuò)散加權(quán)成像

基于雙指數(shù)模型擴(kuò)散加權(quán)成像(biexponetial-DWI)的體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion，IVIM)是通過(guò)多b值區(qū)分組織擴(kuò)散和灌注，較傳統(tǒng)的DWI提供更多的微環(huán)境信息，其定量參數(shù)包括真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)(D)、灌注相關(guān)擴(kuò)散系數(shù)(D*)和血管容積分?jǐn)?shù)(f)，其中D (ADCslow)為單純擴(kuò)散系數(shù)，代表體素內(nèi)單純組織擴(kuò)散，反映腫瘤細(xì)胞數(shù)目；D*(ADCfast)為偽擴(kuò)散系數(shù)，代表體素內(nèi)由微循環(huán)引起的擴(kuò)散，反映血管結(jié)構(gòu)和血流速度；f為灌注分?jǐn)?shù)，也稱微血管容積，代表體素內(nèi)快速擴(kuò)散占總體擴(kuò)散的百分比，反映微灌注血容量，因此D*值和f值是灌注相關(guān)參數(shù)。多項(xiàng)研究[10-11]發(fā)現(xiàn)，b值采用閾值100～400 mm2/s時(shí)，會(huì)產(chǎn)生不同的擴(kuò)散和灌注結(jié)果，在臨床應(yīng)用中多數(shù)研究表明，當(dāng)b≤200 mm2/s時(shí)，主要反映組織灌注，b＞200 mm2/s主要反映組織擴(kuò)散[12]。但是關(guān)于最佳b值的閾值選擇，尚無(wú)形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

IVIM在乳腺病變方面的應(yīng)用主要是良惡性腫瘤的鑒別診斷[12]、新輔助化療效果評(píng)估[13]以及乳腺癌預(yù)后因素相關(guān)性分析[14]。研究[15]表明，惡性腫瘤的D值明顯低于良性腫瘤及正常乳腺實(shí)質(zhì)，惡性腫瘤的D值明顯小于ADC值，這可能是細(xì)胞密度和微循環(huán)直接從不同的方向影響了ADC值的測(cè)量；而惡性腫瘤f值明顯大于良性腫瘤及正常乳腺實(shí)質(zhì)，可能是惡性病變存在有更多的與腫瘤浸潤(rùn)相關(guān)的新生血管的形成有關(guān)。而乳腺癌新輔助化療藥物的機(jī)理主要是抗腫瘤細(xì)胞增殖及抗腫瘤血管形成，IVIM在反映與細(xì)胞密度相關(guān)的擴(kuò)散的同時(shí)，也反映組織毛細(xì)血管網(wǎng)的灌注，因此IVIM被應(yīng)用于新輔助化療的預(yù)后評(píng)估及預(yù)測(cè)。Che等[16]研究發(fā)現(xiàn)，浸潤(rùn)性乳腺癌化療前病理完全反應(yīng)組(pathologic complete response，pCR) f值大于非完全反應(yīng)組(nonpathologic complete response，nonpCR)，D值與D*值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，化療兩個(gè)周期結(jié)束后，pCR組與non-pCR組對(duì)照，D值明顯增大，f值明顯減小，D*值略變小，D值及f值對(duì)于新輔助化療前的效果預(yù)測(cè)及早期監(jiān)測(cè)具有較好的潛能，而D值在新輔助化療后對(duì)于病理反應(yīng)的預(yù)測(cè)有較高的效能，IVIM參數(shù)對(duì)乳腺癌新輔助化療效果評(píng)估從影像學(xué)方面提供一定的參考價(jià)值。而乳腺癌新輔助化療反應(yīng)效果與乳腺癌的分子亞型及預(yù)后因素有一定的相關(guān)性，因此，IVIM參數(shù)與乳腺癌的分子亞型及預(yù)后因素是否有相關(guān)性也引起了廣泛的研究。車樹楠等[17]認(rèn)為，D值與腫瘤分級(jí)及PR表達(dá)負(fù)相關(guān)，與HER-2指數(shù)正相關(guān)，D*值與HER-2指數(shù)正相關(guān)，f值與腫瘤級(jí)別正相關(guān)，D值可以區(qū)分乳腺癌的分子亞型，富于HER-2型乳腺癌的D值高于Luminal型和三陰性型，而灌注參數(shù)D*和f值在不同分子亞型間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kawashima等[7]研究認(rèn)為，Luminal B型乳腺癌D值明顯低于Luminal A型，而兩者的D*和f值差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 單指數(shù)、雙指數(shù)及拉伸指數(shù)擴(kuò)散加權(quán)成像模型對(duì)照Tab.1 Monoexponetial-DWI, biexponetial-DWI, stretched-exponential DWI of model control

有研究報(bào)道[18]，IVIM灌注相關(guān)參數(shù)D*值和f值可重復(fù)性及穩(wěn)定性相對(duì)較差，變異性也較大，可能是由于IVIM序列多b值方案的不統(tǒng)一、參數(shù)的計(jì)算方法不同及以掃描所用機(jī)型不同等原因造成了測(cè)量結(jié)果的偏倚，因此IVIM在乳腺病變方面的應(yīng)用仍需進(jìn)一步研究。除此之外，雙指數(shù)模型認(rèn)為，每個(gè)體素的擴(kuò)散都是由快擴(kuò)散質(zhì)子池(相當(dāng)于細(xì)胞外擴(kuò)散)和慢擴(kuò)散質(zhì)子池(相當(dāng)于細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散)兩部分構(gòu)成，而忽略了快擴(kuò)散質(zhì)子池與慢擴(kuò)散質(zhì)子池之間的擴(kuò)散，不能真正地反映生物組織的擴(kuò)散特性，因此提出了拉伸指數(shù)模型擴(kuò)散加權(quán)成像(stretched-exponential DWI)。

3 拉伸指數(shù)模型擴(kuò)散加權(quán)成像

拉伸指數(shù)模型也叫Kohlrausch衰減分?jǐn)?shù)，由Bennett等提出，是在高b值時(shí)反映組織擴(kuò)散特性的方法，相關(guān)參數(shù)包括擴(kuò)散分布系數(shù)(distributed diffusion coefficient，DDC)及α，α是擴(kuò)散異質(zhì)性指數(shù)，代表體素內(nèi)水分子擴(kuò)散速率的異質(zhì)性，反映了組織的復(fù)雜程度，范圍在0～1，當(dāng)α=1時(shí)，組織內(nèi)信號(hào)衰減近似于單指數(shù)擴(kuò)散加權(quán)信號(hào)衰減，說(shuō)明體素內(nèi)指數(shù)衰減異質(zhì)性低，當(dāng)α接近于0時(shí)，組織內(nèi)信號(hào)衰減近似于多指數(shù)信號(hào)衰減，說(shuō)明體素內(nèi)指數(shù)衰減異質(zhì)性較高。DDC代表的是平均體素內(nèi)擴(kuò)散速率，是按水分子的容積率加權(quán)的各個(gè)ADC連續(xù)分布部分的復(fù)合參數(shù)，它與組織密度具有相關(guān)性，組織細(xì)胞密度增加，DDC值降低，DDC值與ADC值之間具有較高的相關(guān)性[19]。

目前，拉伸指數(shù)模型在乳腺方面的應(yīng)用包括良、惡性腫瘤的鑒別、乳腺癌預(yù)后因素相關(guān)性分析以及新輔助化療的預(yù)后評(píng)估。Liu等[20]的研究表明，DDC10%、ADC10%和αmean是鑒別良、惡性腫瘤的最佳參數(shù)，DDC10%優(yōu)于ADC10%，并且與傳統(tǒng)的DWI對(duì)照，DDC10%和αmean聯(lián)合可以提高診斷的敏感性和特異性。而惡性腫瘤的預(yù)后與分子亞型及預(yù)后因素具有相關(guān)性，Suo等[21]研究顯示，α值與Ki-67表達(dá)指數(shù)負(fù)相關(guān)，DDC與ER具有明顯相關(guān)性；DDC值與浸潤(rùn)性乳腺癌病變的大小無(wú)相關(guān)性，但是當(dāng)病灶直徑≥2 cm時(shí)，與較小病灶比較，α值減小，這可能與較大腫瘤有更明顯的異質(zhì)性相關(guān)。另外，在乳腺癌新輔助化療效果的評(píng)估及預(yù)測(cè)上，Bedair等[19]研究表明，pCR的DDC值明顯低于non-pCR，α值高于non-pCR，但是差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，他們同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，治療前pCR與non-pCR的DDC閾值取1.141×10-3mm2/s時(shí)，敏感性和特異性分別為81%、72%，與ADC及D值對(duì)照，DDC表現(xiàn)出了更高的曲線下面積，因此拉伸指數(shù)模型在良、惡性腫瘤的鑒別中較ADC值診斷效能高，在輔助化療評(píng)估中較雙指數(shù)模型表現(xiàn)出更大的優(yōu)勢(shì)。另外，有研究表明[22-23]，拉伸指數(shù)模型參數(shù)較IVIM雙指數(shù)模型參數(shù)更可靠，可重復(fù)性更高。除此之外，拉伸指數(shù)模型假設(shè)體素內(nèi)擴(kuò)散系數(shù)是連續(xù)分布的，并不是簡(jiǎn)單的幾種成分的相加，更符合人體生理特征。拉伸指數(shù)模型在乳腺病變應(yīng)用中有較大的優(yōu)勢(shì)，但其在乳腺方面的研究相對(duì)較少，可能是由于大部分研究所選擇的b值及感興趣區(qū)不同，造成研究中DDC及α值有很大的差異，進(jìn)而影響了診斷的準(zhǔn)確性[22]。

綜上所述，現(xiàn)將擴(kuò)散加權(quán)成像Monoexponetial、Biexponetial及Stretched-exponential 3種指數(shù)模型在乳腺方面的應(yīng)用作一簡(jiǎn)要概括，見表1。由于拉伸指數(shù)模型假設(shè)體素內(nèi)擴(kuò)散系數(shù)連續(xù)分布，較monoexponetial-DWI及biexponetial-DWI更科學(xué)地反映組織的生理特征；采用了兩個(gè)擬合參數(shù)，較IVIM穩(wěn)定性更好。但是，由于DWI拉伸指數(shù)模型在臨床中應(yīng)用較少，其技術(shù)還在不斷地發(fā)展和完善，因此期待有更多的研究來(lái)拓展其在乳腺方面的應(yīng)用價(jià)值。

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