右旋雷貝拉唑鈉的制備工藝改進(jìn)

張春來，羅宏軍*，姜 琦，李國賢，顧國慶，張 杰

(1揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，泰州 225321；2江蘇海慈生物藥業(yè)有限公司，泰州 225321)

右旋雷貝拉唑鈉(dexrabeprazole sodium，1)，化學(xué)名R-(+)-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽，是一種質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，由印度Emcure公司研發(fā)，于2007年在印度上市。PPI在治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎、幽門螺旋桿菌感染等與胃酸分泌失調(diào)有關(guān)的疾病效果最顯著[1-2]。雷貝拉唑鈉作為第二代PPI，是親脂性的弱堿性化合物，其pKa在目前所知PPI中最高，并且雷貝拉唑鈉具有多個結(jié)合靶點，因此，雷貝拉唑鈉具有起效快、藥效持久、安全性高等特點，比其他PPIs抑制胃酸起效更快[3-4]。右旋雷貝拉唑鈉為雷貝拉唑鈉右旋體，與消旋體及左旋雷貝拉唑鈉相比，具有使用劑量小、受體選擇性和生物利用度好、作用效果強(qiáng)、血漿蛋白結(jié)合率高及不良反應(yīng)低等特點[5-6]。

目前制備右旋雷貝拉唑鈉的方法有兩種：一是采用手性拆分試劑對消旋體雷貝拉唑進(jìn)行手性拆分[7-9]，此方法難以獲得高純度的光學(xué)異構(gòu)體，并且會浪費(fèi)一半以上的雷貝拉唑原料；二是采用不對稱氧化的方法，即使用手性氧化試劑或者手性催化劑不對稱氧化制備單一雷貝拉唑的光學(xué)對映體。例如使用10-樟腦氧氮雜環(huán)丙烷(DBU)作為手性氧化試劑可以選擇性氧化硫醚化物為手性亞砜化物，具有很高的反應(yīng)性和對映選擇性[10]，但所得到最終產(chǎn)物ee值并不高；使用鈦酸四異丙酯和L-酒石酸二乙酯作為手性催化劑對硫醚不對稱氧化是目前制備右旋雷貝拉唑最常用的方法[11-14]，但是該方法常用氨水后處理，制備工藝繁瑣復(fù)雜，消耗大量物料，成本代價大，生產(chǎn)周期長。

本研究采用手性催化劑不對稱氧化的合成方法，對文獻(xiàn)中的工藝進(jìn)行改進(jìn)，針對上述問題優(yōu)化反應(yīng)條件和處理工藝，簡化操作步驟，更改成鹽工藝，提高產(chǎn)品收率和純度，產(chǎn)品質(zhì)量滿足藥物申報要求，工藝符合工業(yè)化生產(chǎn)要求。本研究以市售的2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(3)為起始原料，鈦酸四異丙酯、L-酒石酸二乙酯為手性配位催化劑，加入N,N-二異丙基乙胺、過氧化氫異丙苯對其進(jìn)行不對稱氧化，得到右旋雷貝拉唑(2)，后經(jīng)精制合格后與氫氧化鈉成鹽得到右旋雷貝拉唑鈉(1)，整個工藝共3步，總收率79%，產(chǎn)品經(jīng)HPLC檢測[15]，純度99.5%以上，工藝路線如圖1所示。

Figure1Synthetic route of compound dexrabeprazole sodium (1)

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

熔點使用MP90型數(shù)字熔點儀(瑞士MettlerToledo公司)；HPLC純度使用Agilent 1260型高效液相色譜儀(美國Agilent公司)；質(zhì)譜使用LC-IT-TOF-MS型液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜儀(日本Shimadzu公司)；核磁共振譜使用AV-300型超導(dǎo)核磁共振儀(德國Bruker公司)。

2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(3)(鹽城浩華有機(jī)化工有限公司，含量：99.58%，批號：LBSHW-20140701H);鈦酸四異丙酯(南京品寧偶聯(lián)劑有限公司，批號：20140927)、L-酒石酸二乙酯(成都麗凱手性技術(shù)有限公司，含量：99.62%，ee：99.96%，批號：1310001)；N,N-二異丙基乙胺(南京奇可醫(yī)藥化工有限公司，含量：99.6%，批號：140507)；過氧化氫異丙苯(泰興市潤源化工材料有限公司，含量：83.3%，批號：20141225)；其他所用溶劑和試劑均為市售分析純。

1.2 工藝改進(jìn)

1.2.1 右旋雷貝拉唑(2)的合成 2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(137.4 g，0.4 mol)懸浮于甲苯1 500 mL中，加入L-酒石酸二乙酯(49.6 g，0.24 mol)，鈦酸四異丙酯(34.0 g，0.12 mol)，純化水(0.92 g,0.05 mol)，升溫至50～55 ℃，保溫攪拌1 h成酒紅色透明溶液。停止加熱降溫至30 ℃，加入N,N-二異丙基乙胺(15.5 g，0.12 mol)，繼續(xù)降溫至0 ℃,析出大量白色固體，緩慢滴加過氧化氫異丙苯(88.1 g，0.48 mol)，(0±3)℃保溫反應(yīng)12 h，TLC監(jiān)控反應(yīng)無原料(展開劑：甲醇-二氯甲烷，1∶10)。向反應(yīng)體系中加入5%氫氧化鈉水溶液1 500 mL，攪拌30 min，靜置，過濾出不溶物，分出水相。水相用甲苯(300 mL×3)洗滌后，過濾出水相中少量不溶物，降溫至15 ℃以下，補(bǔ)加純化水1 500 mL，用冰醋酸約40 mL調(diào)節(jié)水相pH至7～8，析出大量白色固體，體系呈黏稠漿狀，在此溫度下析晶2 h，抽濾，濾餅用純化水(200 mL×3)洗滌，抽干得到濕重白色右旋雷貝拉唑(2)354.4 g，HPLC純度：95.8%。

1.2.2 右旋雷貝拉唑(2)的精制 將上述得到的固體室溫下溶解于丙酮550 mL中，溶液呈黃色透明狀，向體系中加入氫氧化鈉0.2 g，降溫至15 ℃左右，在此溫度下滴加純化水1 600 mL，體系析出大量白色固體，析晶4 h，抽濾，得到白色右旋雷貝拉唑精品316.3 g，mp：98～101 ℃(文獻(xiàn)mp：98～101 ℃[16])，HPLC純度檢測99.6%。

2 結(jié)果與討論

在不對稱氧化過程中，通過對反應(yīng)溫度、時間、氧化劑過氧化氫異丙苯用量進(jìn)行優(yōu)化，可以控制反應(yīng)過程中兩種主要雜質(zhì)氧化雜質(zhì)砜和起始物料硫醚的含量在2%以下。當(dāng)氧化溫度為-3～3 ℃時，砜雜質(zhì)含量可控制在最低值。文獻(xiàn)報道氧化溫度在20 ℃以上[12-14]，雖然縮短反應(yīng)時間，但是砜雜質(zhì)含量大大升高，在此溫度下反應(yīng)12 h，硫醚和砜的含量改變不大。氧化劑用量經(jīng)過優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)為起始物料的1.2倍時可使硫醚反應(yīng)完全，并且砜雜質(zhì)的含量控制在2%以下。

氧化反應(yīng)后處理過程中，文獻(xiàn)報道均采用氨水萃取3次[11-12]，本工藝使用5%氫氧化鈉溶液與反應(yīng)液等體積淬滅后，萃取1次即可，HPLC對甲苯相進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)含有少量產(chǎn)品和原料，且容易分層，并沒有出現(xiàn)大量絮狀沉淀影響分層的現(xiàn)象發(fā)生，僅有少量鈦鹽沉淀生成，對反應(yīng)液過濾處理即可很好分層。水相用冰醋酸調(diào)節(jié)pH為7～8即會析出大量白色雷貝拉唑，產(chǎn)品性狀好、含量較高。此步驟避免了氨水的大量使用，節(jié)省生產(chǎn)成本，降低對環(huán)境的損害，省去使用有機(jī)溶劑對水相二次萃取過程，大大減少了產(chǎn)品氧化的可能性。

目前右旋雷貝拉唑粗品的精制方法鮮有報道[12]，且精制方法復(fù)雜，使用了氨水萃取和乙酸調(diào)節(jié)pH等操作。本工藝僅在丙酮-水體系下即可完成精制，且可將雜質(zhì)砜含量降至0.1%以下。

文獻(xiàn)中右旋雷貝拉唑制備工藝均進(jìn)行干燥處理[11-14]，但右旋雷貝拉唑不穩(wěn)定，在室溫以上環(huán)境中放置時各個雜質(zhì)含量均增大，右旋雷貝拉唑含量大大降低，且性狀由白色固體變成黑色油狀物。本工藝在右旋雷貝拉唑制備和精制過程中無需進(jìn)一步干燥，直接投入下一步反應(yīng)。

右旋雷貝拉唑在丙酮體系中成鹽，在此均相體系中成鹽完全，加入甲基叔丁基醚后析出鈉鹽。文獻(xiàn)[12]在成鹽時采用高沸點溶劑甲基異丁基酮和乙腈，烘干時不易去除；文獻(xiàn)[13-14]皆在非均相體系中成鹽，致使成鹽不完全，文獻(xiàn)[17-19]均為晶型制備專利，在成鹽過程中需要加熱處理，而雜質(zhì)砜在加熱時含量升高，使得產(chǎn)品不穩(wěn)定。本工藝在均相體系下室溫成鹽，10 ℃以下析晶得到產(chǎn)品，工藝穩(wěn)定，可有效控制最終產(chǎn)品的純度。

總之，本研究對右旋雷貝拉唑鈉合成工藝進(jìn)行優(yōu)化，產(chǎn)品收率79%，文獻(xiàn)報道的收率為53.4%，經(jīng)HPLC檢測純度99.6%，符合藥品申報要求，產(chǎn)品經(jīng)NMR、IR、元素分析、LC-MS確證其結(jié)構(gòu)。改進(jìn)后的工藝穩(wěn)定，反應(yīng)容易控制，操作步驟簡單，大大降低生產(chǎn)成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

參 考 文 獻(xiàn)

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