改善腫瘤乏氧環(huán)境及乏氧應激釋藥型抗腫瘤藥納米遞送系統(tǒng)研究進展

梁金來，徐 巍，殷婷婕*，霍美蓉**

(1中國藥科大學天然藥物活性組分與藥效國家重點實驗室，南京 210009；2山東省千佛山醫(yī)院，濟南 250014)

正常生理條件下，平均氧分壓為40 mmHg，當環(huán)境氧分壓小于或等于14 mmHg時，被稱為乏氧環(huán)境[1]。腫瘤新陳代謝旺盛、生長迅速，腫瘤細胞數(shù)量增多，體積增大，在這種無限增殖過程中氧耗量增加，導致腫瘤細胞的生長環(huán)境局部乏氧。乏氧是多數(shù)實體腫瘤的特征之一，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉移中起著重要作用，亦是腫瘤化學治療和放射治療產(chǎn)生耐藥的一個主要原因[1-3]。

針對腫瘤獨特的乏氧環(huán)境及其病理作用，一方面可向腫瘤組織遞送氧氣(O2)或設計能催化腫瘤內源性H2O2分解產(chǎn)生O2的藥物遞送體系，增加腫瘤組織中的含氧量，從而顯著改善乏氧環(huán)境，使腫瘤細胞恢復對藥物的敏感性，提高腫瘤治療效果；另一方面，亦可以設計乏氧微環(huán)境響應型納米靶向遞藥系統(tǒng)，在腫瘤乏氧微環(huán)境中特異性釋放藥物，提高靶點藥物濃度，增強藥物抗腫瘤活性并降低其不良反應[4-5]。本論文將就如何改善腫瘤乏氧微環(huán)境以及如何利用腫瘤乏氧微環(huán)境設計具備定位釋藥功能的納米體系展開詳細綜述。

1 改善腫瘤乏氧微環(huán)境

腫瘤乏氧微環(huán)境支持腫瘤生長，誘導腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥，促使腫瘤復發(fā)，阻礙腫瘤的有效治療。因此，提高腫瘤組織中的含氧量，改善腫瘤乏氧環(huán)境，有望提高抗腫瘤作用。

目前提高腫瘤組織的含氧量主要有兩種方式：一是基于高壓氧(hyperbaric oxygen，HBO)[6]或是血液代用品[7]遞送O2至腫瘤組織內，其中常見的血液代用品有全氟化碳、血紅蛋白等[8-9]；二是設計能催化腫瘤內源性過氧化氫(H2O2)分解產(chǎn)生O2的藥物遞送系統(tǒng)，例如基于二氧化錳或過氧化氫酶的納米粒觸發(fā)腫瘤內源性H2O2分解生成O2[10-11]。

1.1 將O2遞送到腫瘤組織的治療方法

1.1.1 基于HBO遞送O2的治療方法 HBO系指機體在超過一個大氣壓的環(huán)境中吸入純氧而增加血漿中含氧量的治療方法[6]?；贖BO遞送O2的治療方法，增加腫瘤組織中的氧分壓，改善腫瘤乏氧微環(huán)境，使腫瘤細胞恢復對化學治療、放射治療(radiotherapy，RT)的敏感性，提高腫瘤治療效果[6,12]。針對HBO這一特性，Peng等[13]以肝癌細胞為模型，體外研究HBO對抗腫瘤藥索拉非尼(sorafenib)治療作用的影響，研究表明，HBO提高腫瘤氧分壓，增強索拉非尼的治療效果。Lu等[14]在人腦膠質瘤裸鼠模型中，研究抗腫瘤藥尼莫司丁與HBO的協(xié)同作用，實驗結果表明HBO顯著提高腫瘤細胞對尼莫司丁敏感度，從而顯著提高其抗腫瘤作用。此外，Hartmann等[15]以橫紋肌肉瘤R1H為模型，研究HBO對RT治療效果的影響，研究表明HBO促進腫瘤氧合，改善R1H腫瘤細胞對RT的敏感度，從而提高腫瘤放射治療效果。

1.1.2 基于血液代用品遞送O2的治療方法 人體血液的主要生理功能是通過可逆結合與分離O2和CO2，向組織細胞提供O2并帶走CO2。為了克服血源不足，血液存貯時間短等缺點，具有攜氧功能的血液代用品成為增加組織含氧量的研究熱點。目前常見的血液代用品主要有血紅蛋白和全氟化碳類[16-17]。其中，血紅蛋白輸送O2的原理是依靠氧分子與血紅素的鐵原子之間形成穩(wěn)定的局部化學配位鍵，通過共價結合方式，實現(xiàn)O2的遞送作用；而全氟化碳是通過疏松、非定向的范德華力交互作用，物理溶解O2，實現(xiàn)O2遞送作用；兩者對O2的溶解和結合機制見圖1[18]。

血液代用品具有良好的O2輸送功能，可將O2遞送至腫瘤組織，有望改善腫瘤乏氧微環(huán)鏡，提高腫瘤細胞對抗腫瘤藥的敏感性，從而提高藥物的抗腫瘤作用。作為一種常見血液代用品，全氟化碳(perfluorocarbon，PFC)是碳氫化合物中的氫原子被氟原子取代后形成的一類化合物，是無色無味、無毒的透明液體，化學性質穩(wěn)定，但不溶于水，需要經(jīng)過乳化變?yōu)榭扇苄匀閯辉撊閯┚哂辛己玫娜芙夥菢O性氣體的功能，可以作為O2和CO2的運載體[8,17-18]。液態(tài)氟碳(perfluorooctylbromide，PFOB)是全氟化碳的一種，具有良好的擴散性、低表面張力、低黏度、高氣體溶解度，而被廣泛研究。Li等[19]以脂質體復合物為載體，負載化療藥物埃羅替尼和PFOB，旨在考察PFOB對埃羅替尼抗腫瘤活性的影響。研究結果表明，PFOB促進腫瘤細胞恢復對藥物的敏感性，克服了低氧誘導的肺癌藥物耐藥性，從而提高了埃羅替尼的抗腫瘤作用。

圖1 全氟化碳和血紅蛋白對O2的溶解和結合機制[18]

光動力學治療(photodynamic therapy，PDT)是一種腫瘤治療新技術，其原理是利用光敏劑在特定波長激發(fā)光作用下，與O2作用，產(chǎn)生具有細胞毒性的活性氧類物質，導致腫瘤細胞壞死和凋亡。因腫瘤組織本身處于乏氧狀態(tài)，PDT治療過程消耗氧氣將會導致腫瘤微環(huán)境乏氧程度加重，不利于腫瘤治療。針對PDT治療存在的弊端，Luo等[20]制備了一種仿生脂質聚合物納米粒，用于負載光敏劑吲哚菁綠(ICG))和載氧物血紅蛋白(Hb)；體系中Hb與O2共價結合，實現(xiàn)O2遞送作用，增加腫瘤局部氧濃度，改善腫瘤乏氧環(huán)境，同時也為光敏劑提供O2，提高PDT效果。此外，基于PFC具有較好攜氧功能，Cheng等[21]將脂質體作為載體，用于光敏劑IR780和PFC的靶向遞送；該脂質體利用腫瘤的高通透性和滯留(enhanced permeability and retention，EPR)效應在腫瘤組織蓄積，體系中PFC物理溶解大量O2，為體系中的光敏劑光動力學治療過程提供O2，確保PDT的作用；PFC并將O2遞送至腫瘤組織內，提高了腫瘤組織內O2含量，改善腫瘤乏氧微環(huán)鏡，促使腫瘤細胞恢復對PDT的敏感性，進一步提高PDT抗腫瘤作用。PFC雖然對O2的溶解性較好，但其僅依靠氧濃度梯度，通過擴散來釋放O2，其O2釋放效率較低；為了提高PFC的釋O2效果，Song等[22]利用高強度超聲波觸發(fā)PFC釋放O2，旨在提高其O2釋放效率。研究者制備了人血清白蛋白修飾的PFC納米乳劑，并將其分別與PDT、RT聯(lián)合使用，利用高強度超聲波觸發(fā)納米乳劑中PFC釋放O2，考察其對抗腫瘤作用的影響。實驗結果表明，高強度超聲促進PFC快速釋放O2，有效地逆轉腫瘤乏氧相關的耐藥性，顯著提高PDT和RT治療效果。

1.2 催化腫瘤內源性H2O2分解產(chǎn)生O2的納米遞送體系

由于腫瘤組織的血管異常，且多數(shù)腫瘤細胞處于遠離腫瘤血管的位置，導致氧運轉不足，因此，通過將O2遞送至腫瘤組織內以改善腫瘤乏氧微環(huán)鏡的方法具有一定局限性。近年來研究者致力于開發(fā)一類新型納米遞送系統(tǒng)，該體系能催化腫瘤內源性H2O2分解產(chǎn)生O2，從而提高腫瘤組織的含氧量，改善腫瘤乏氧微環(huán)鏡。

活性氧(reactive oxygen species，ROS)是分子氧被單電子還原后生成的化學性質活潑的氧代謝產(chǎn)物及其衍生物的總稱，主要包括超氧陰離子、H2O2、羥基自由、氫過氧基、單線態(tài)氧等[23-24]。在正常細胞內，氧化與抗氧化系統(tǒng)維持在相對平衡的狀態(tài)，促氧化水平的升高或者抗氧化能力的減弱都會導致體內ROS含量的升高。腫瘤細胞因代謝異常，其ROS水平較正常細胞高，處于氧化應激狀態(tài)，對ROS的敏感度較正常細胞高。H2O2位于超氧陰離子和羥基自由基附近，是ROS的一個重要成分；可見，細胞內H2O2濃度升高是腫瘤細胞特有的生化特性[23-25]。而且H2O2分解產(chǎn)生的O2，能夠提高腫瘤組織內含氧量，從而改善腫瘤乏氧環(huán)境，有望克服低氧誘導的細胞耐藥性，從而提高藥物治療效果。目前有文獻報道，過氧化氫酶(catalase，CAT)[26]或二氧化錳(MnO2)[27]納米?？勺鳛榇呋瘎?，誘導腫瘤組織內H2O2分解產(chǎn)生O2，從而提高腫瘤組織含氧量，改善腫瘤乏氧微環(huán)鏡。

1.2.1 基于CAT催化H2O2分解產(chǎn)生O2的納米遞送體系 CAT能夠快速將H2O2分解為H2O和O2。針對CAT這一特性，Chen等[28]利用聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]作為載體，同時負載CAT和順鉑；該納米體系進入腫瘤細胞后，與胞內的H2O2接觸，使H2O2穿透進入PLGA殼內并與納米體系中CAT相互作用，導致H2O2分解產(chǎn)生O2泡。研究表明，體系產(chǎn)生的O2泡一方面破壞納米粒結構，促進化療藥物順鉑釋放，發(fā)揮抗腫瘤作用；另一方面提高了周圍環(huán)境的含氧量，改善腫瘤乏氧環(huán)境，有助于克服腫瘤細胞乏氧誘導的耐藥性，進一步提高了順鉑的治療作用。鑒于c(RGDfK)肽靶向作用于αvβ3整合素高表達的腫瘤細胞，Chen等[29]利用c(RGDfK)修飾納米粒表面，制備了一種腫瘤靶向納米粒(HAOP NP)，并用于負載光敏劑和CAT，考察CAT對光敏劑治療效果的影響。實驗結果證實了，材料中CAT催化腫瘤細胞內H2O2分解產(chǎn)生O2，顯著提高了PDT在乏氧細胞中的治療效果。

此外，為了考察改善腫瘤乏氧環(huán)境對腫瘤放射治療的影響，Song等[30]利用氧化鉭納米微球包裹CAT，整合形成生物納米反應器，考察其對RT治療效果的影響；結果顯示，體系中CAT能夠促進腫瘤內的H2O2分解產(chǎn)生O2，提高腫瘤組織內含氧量，改善腫瘤乏氧環(huán)境，提高RT的治療作用。

1.2.2 基于二氧化錳(MnO2)催化H2O2分解產(chǎn)生O2的納米遞送體系 MnO2對H2O2亦有較好的催化分解作用。Prasad等[27]利用聚電解質-白蛋白復合物和MnO2納米粒組成一個混合納米粒，并在小鼠乳腺腫瘤模型中，研究MnO2與腫瘤內源性H2O2的反應情況。結果表明，該體系中MnO2與H2O2反應后，使腫瘤內氧合率增加了45%，顯著提高了腫瘤含氧量，改善了腫瘤乏氧環(huán)鏡。

借助MnO2催化H2O2分解產(chǎn)生O2的特性，MnO2納米粒(MnO2NP)與光敏劑聯(lián)合應用，為光敏劑提供了O2，提高PDT作用。Zhu等[31]先將光敏劑Ce6共價結合到MnO2NP上，再利用聚乙二醇(PEG)對該納米粒進行表面修飾，制備成CE6@MnO2-PEG。體系中MnO2納米粒與腫瘤細胞內H2O2反應，產(chǎn)生O2，為體系中的Ce6提供氧氣，提高其PDT治療作用。此外，Gao等[32]以透明質酸納米粒為核心，先通過共價結合方式將ICG引入到納米粒表面，再物理包裹MnO2NP，最終形成一種具有產(chǎn)O2功能的混合納米粒，評價該體系的PDT治療作用。結果表明，該混合納米粒進入腫瘤細胞后，體系中透明質酸(HA)被內源性HA酶分解，導致納米體系解體，促進納米粒中MnO2與H2O2反應產(chǎn)生O2，提高腫瘤細胞內含氧量，從而提高ICG的PDT治療效果。

2 基于乏氧微環(huán)境的定位釋藥體系

除了高壓氧輸送或是催化H2O2分解產(chǎn)生O2的納米遞送體系等治療方法外，乏氧應激型納米體系也被廣泛用于克服乏氧誘導的耐藥性。因其在乏氧微環(huán)境中特異性釋放藥物，提高靶點藥物濃度，克服乏氧誘導的耐藥性，提高藥物療效并降低其不良反應，而備受關注。目前基于乏氧微環(huán)境的定位釋藥體系主要有兩種：一種是靶向遞送乏氧激活前藥的納米遞送體系，其中乏氧激活前藥選擇性殺死乏氧細胞；另外一種是乏氧微環(huán)境響應型定位釋藥體系，該體系含有乏氧敏感片段，其選擇性在乏氧環(huán)境下載體解聚，有效控制藥物釋放于腫瘤部位，有望實現(xiàn)腫瘤靶向治療。

2.1 基于乏氧激活前藥的定位釋藥納米體系

乏氧激活的前藥(hypoxia-activated prodrugs，HAPs)也稱為生物還原藥物，逐漸引起人們的關注。HAPs是一類本身無毒性的前藥，在乏氧細胞中借助特定還原酶還原生成毒性藥物以達到治療作用，可選擇性殺死乏氧的腫瘤細胞[33-35]；正常組織中，HAPs在單電子還原酶作用下，發(fā)生單電子可逆還原反應，生成單電子還原產(chǎn)物即氧敏感的中間體；該中間體與周圍的O2作用，獲得電子，又被氧化生成HAPs母體，進行了氧化還原的循環(huán)反應，導致HAPs沒有發(fā)揮治療作用。相較于正常組織，乏氧組織具有高水平還原酶表達，促使上述的單電子還原產(chǎn)物進一步發(fā)生不可逆的還原反應，生成具有細胞毒性的產(chǎn)物，發(fā)揮抗腫瘤作用[36-37]。HAPs在正常組織中和乏氧條件下的激活機制如圖2所示。

近年來，HAPs已經(jīng)被廣泛的研究，其主要分為5類，分別是硝基(雜)環(huán)化合物、芳香氮氧化物、脂肪族N-氧化物、醌類、金屬配合物[1,33-34]。目前已有些HAPs藥物正在進行臨床Ⅱ期、臨床Ⅲ期評估，例如阿帕齊醌(Apaziquone，EO9)、TH-302、替拉扎明(Tirapazamine,SR 4233)、巴諾蒽醌(Banoxantrone，AQ4N)。這些藥物的結構以及作用機制見表1[1]。

圖2 HAPs在正常組織中激活機制 (A)及其在乏氧條件下還原機制(B)

表1 乏氧激活前藥的結構及作用機制[1]

前藥結構式類別 作用機制阿帕齊醌(Apaziquone,EO9)醌類引起DNA交聯(lián);產(chǎn)生ROSTH-302硝基芳烴類引起DNA交聯(lián);產(chǎn)生ROS替拉扎明(Tirapazamine,SR 4233)芳香氮氧化物引起DNA損傷;產(chǎn)生ROS巴諾蒽醌(Banoxantrone,AQ4N)蒽醌類抑制拓撲酶Ⅱ;引起DNA交聯(lián)

一方面HAPs可選擇性殺死乏氧的腫瘤細胞，另一方面PDT治療過程消耗氧氣。結合這兩方面研究者們設計出PDT與HAPs聯(lián)合應用的治療方案，即PDT治療過程消耗氧氣，導致腫瘤環(huán)境乏氧惡化，將進一步促進HAPs被激活發(fā)揮抗腫瘤作用，實現(xiàn)HAPs與PDT聯(lián)合治療。Feng等[38]利用脂質體作為載體，將其同時負載光敏劑Ce6和親水性AQ4N，再用聚乙二醇(PEG)對該脂質體表面進行修飾，最后利用Ce6與64Cu同位素螯合，制備成具有成像作用的AQ4N-64Cu-hCe6脂質體。脂質體表面親水性PEG避免納米體系體內被蛋白水解，提高體系血液穩(wěn)定性，進而促進體系蓄積于腫瘤組織。給予激光照射，體系中Ce6與周圍氧氣反應，產(chǎn)生ROS，誘導腫瘤細胞凋亡，這一過程導致腫瘤乏氧環(huán)境惡化，促進體系中乏氧激活前藥AQ4N被激活，還原成具有細胞毒性產(chǎn)物，能夠有效殺傷腫瘤細胞，并與Ce6產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用，從而顯著提高腫瘤治療效果。

另有文獻報道，腫瘤細胞膜仿生納米粒具有免疫逃避和源細胞特異性，可靶向作用于腫瘤細胞。Li等[39]先將替拉扎明(TPZ)包埋于卟啉金屬有機框架PCN-224(PCN代表多孔配位網(wǎng)絡)，再將其與一種腫瘤細胞膜仿生修飾的納米?；旌辖M裝成TPZ@PCN@Mem。靜脈注射后，具有免疫逃避和源細胞特異性的TPZ@PCN@MEM能夠選擇性地蓄積于腫瘤組織中；給予激光照射后，體系中PCN-224被激發(fā)產(chǎn)生ROS，發(fā)揮PDT作用；PDT過程消耗氧氣，誘導腫瘤乏氧環(huán)境惡化，將進一步促進TPZ激活，有望實現(xiàn)連續(xù)性的生物還原藥治療。

腫瘤穿透力弱是納米體系治療腫瘤的一個極大挑戰(zhàn)。而且腫瘤組織中，多數(shù)腫瘤細胞遠離血管，導致HAPs不能充分接觸到腫瘤細胞，易產(chǎn)生耐藥，不利于腫瘤治療。針對上述問題，Wang等[40]成功合成了表面修飾有iRGD的納米粒，用于負載光敏劑ICG和乏氧激活前藥TPZ。該iRGD靶向肽序列中具有整合素靶向功能，能夠靶向到整合素高表達的腫瘤部位，且還能通過細胞表面受體介導細胞膜穿透效應，達到主動靶向至腫瘤組織并提高納米粒的腫瘤組織穿透能力。給予近紅外激光照射后，位于腫瘤部位的納米體系，其ICG發(fā)揮PDT作用，誘導腫瘤乏氧環(huán)境惡化，激活TPZ的抗腫瘤活性，實現(xiàn)抗腫瘤的協(xié)同作用。

2.2 乏氧微環(huán)境響應型定位釋藥體系

相較于腫瘤組織，正常組織中很少存在乏氧現(xiàn)象，利用腫瘤組織與正常組織中含氧量的顯著差別，設計乏氧微環(huán)境響應型定位釋藥體系，從而提高腫瘤部位游離藥物的濃度，提高其抗腫瘤活性并降低其不良反應。乏氧微環(huán)境響應型納米載體其修飾有乏氧敏感基團，在低氧環(huán)境中該敏感部分被激活，功能結構改變，導致納米體系結構穩(wěn)定性被破壞，從而導致體系解體，釋放出藥物。目前已被廣泛研究的乏氧敏感基團主要有硝基咪唑類、偶氮苯類[1,41]；在乏氧條件下，疏水性的硝基咪唑類化合物還原生成親水性的氨基咪唑類產(chǎn)物，而偶氮苯類化合物其結構中偶氮鍵斷裂，產(chǎn)生苯胺類還原產(chǎn)物；兩者在乏氧環(huán)境中的還原機制如圖3所示[41]。

圖3 硝基咪唑類(A)、偶氮苯類(B)在乏氧環(huán)境中的還原機制[41]

2.2.1 基于硝基咪唑基團的乏氧微環(huán)境響應型定位釋藥體系 疏水性的2-硝基咪唑在乏氧環(huán)境中發(fā)生一系列的還原反應，轉變成親水性2-氨基咪唑；因此，可利用2-硝基咪唑在乏氧環(huán)境中還原斷裂導致疏水-親水轉變的特點，設計針對乏氧響應的納米藥物載體來實現(xiàn)載體性質，有效控制藥物釋放，實現(xiàn)腫瘤靶向治療，提高抗腫瘤作用。Thambi等[42]將疏水性的2-硝基咪唑與親水性的羧甲基葡聚糖共價結合，形成乏氧敏感的納米粒，并用于負載抗腫瘤藥阿霉素(DOX)。在腫瘤乏氧環(huán)境中，載體中疏水性的2-硝基咪唑被還原成親水性產(chǎn)物，導致載體結構被破壞，促進DOX釋放，進而發(fā)揮抗腫瘤作用。體外研究顯示，在生理條件下該納米體系中DOX釋放緩慢，但在乏氧條件下，DOX釋放顯著增加，因此說明了2-硝基咪唑基團修飾的納米體系具有乏氧響應快速釋藥能力。

此外，Kang等[43]也是利用2-硝基咪唑在乏氧環(huán)境中還原成親水性的2-氨基咪唑原理，設計一種腫瘤乏氧敏感的納米體系。該體系以相對分子質量為1800的支鏈聚乙烯亞胺(bPEI1.8k)為核心，與烷基化的2-硝基咪唑(NI-(CH2)5-COOCH3，C6-NI)共價結合，形成兩親性的bPEI1.8k-C6-NI聚陽離子；再通過靜電吸附作用，有效的壓縮凋亡抑制基因siRNA，最終制備成bPEI1.8k-C6-NI/siRNA復合物。該納米體系進入腫瘤細胞后，腫瘤乏氧環(huán)境誘導疏水性硝基還原成親水性氨基，引起納米體系結構改變，形成相對疏松的結構，導致體系中siRNA解離，最終提高基因沉默的效率。

Ahmad等[44]利用酰胺反應，將6-(2-硝基咪唑)己基胺(NID)結合到甲氧基聚(乙二醇)-b-聚(谷氨酸)上，成功制備成乏氧敏感的納米粒，用于負載化療藥物。該體系親水性外殼聚乙二醇避免納米體系體內被蛋白水解；NID作為體系的疏水部分，促進材料膠束化，從而提高材料的載藥能力，而且NID在乏氧條件下結構改變，導致整個納米體系結構被破壞，從而促進藥物釋放，提高靶點藥物濃度，增強其抗腫瘤作用。

2.2.2 基于偶氮苯基團的乏氧微環(huán)境響應型定位釋藥體系 除了硝基咪唑類，偶氮苯類基團也被廣泛用于乏氧微環(huán)境響應型定位釋藥體系的研究。偶氮苯基團在乏氧環(huán)境中發(fā)生還原反應，結構中的偶氮鍵斷裂，生成苯胺類物質。Liu等[45]設計了一種乏氧敏感的前藥膠束，以偶氮鍵(AZO)為連接臂，將己硫醇化的PEG(PEG-C6)與化療藥物康普瑞汀(combretastatin A4，CA4)共價結合，形成兩親性分子PEG-C6-AZO-CA4。該兩親性分子在水中自組裝成膠束，可用于負載化療藥物DOX；膠束通過EPR效應，在腫瘤組織中蓄積，并在腫瘤乏氧環(huán)境作用下，體系中乏氧敏感的偶氮苯結構還原斷裂，導致載體結構被破壞，引起膠束解體，促進藥物DOX釋放，實現(xiàn)DOX與CA4的協(xié)同抗腫瘤作用。Perche等[46]也是利用AZO作為連接臂，將PEG2000與PEI1800-DOPE結合，獲得PAPD膠束納米粒，再將其與siRNA縮合，制備成PAPD/siRNA復合物。該體系中PEG2000作為親水嵌段，提高體系的循環(huán)穩(wěn)定性；PEI-DOPE聚陽離子，通過靜電吸附作用，縮合siRNA，達到遞送基因藥物的目的。該體系中乏氧敏感連接臂AZO在腫瘤乏氧環(huán)境中斷裂，導致PEG部分脫離納米體系，暴露了PEI的正電性，促進殘留體系PEI-DOPE/siRNA復合物內化進入腫瘤細胞，提高胞內基因藥物濃度，從而提高其抗腫瘤作用。

另有文獻報道，Kulkarni等[47]以偶氮苯結構作為連接臂，將聚乳酸和PEG共價結合，合成乏氧敏感的二嵌段共聚物；該聚合物在水溶液中自組裝形成囊泡，可用于包載抗腫瘤藥吉西他濱和厄洛替尼，用于胰腺癌治療研究。體外研究表明，在乏氧條件下AZO還原斷裂，導致聚合物囊泡結構穩(wěn)定性被破壞，從而快速釋放吉西他濱和厄洛替尼，實現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤作用。

3 結語及展望

綜上所述，為了克服腫瘤乏氧誘導的耐藥性而設計的將O2遞送至腫瘤部位或開發(fā)能催化腫瘤內源性H2O2分解產(chǎn)生O2的藥物遞送系統(tǒng)，以及利用腫瘤乏氧微環(huán)境設計具備定位釋藥功能納米體系的治療手段，它們能夠改善腫瘤含氧量，或者顯著提高游離藥物在腫瘤組織中的濃度，從而提高藥物療效，改善藥物耐藥性，在實體瘤的治療中具有廣闊的應用前景。然而，面對腫瘤微環(huán)境的復雜性和個體性差異引起的異質性，很多問題尚待進一步探討和明晰。

參 考 文 獻

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