我國六城市神經(jīng)保護(hù)劑用藥調(diào)查與合理性評價(jià)

王慧媛

0 引言

在過去10年中，卒中是世界范圍內(nèi)第2位導(dǎo)致死亡和引發(fā)長期且嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病的原因，到2020年，卒中治療費(fèi)用將達(dá)到所有疾病負(fù)擔(dān)的6.2%[1]，目前已經(jīng)成為我國人口死亡和致殘的第1位原因。神經(jīng)保護(hù)劑的國內(nèi)外指南推薦存在較大分歧，其在我國臨床大量應(yīng)用且費(fèi)用偏高，可能浪費(fèi)醫(yī)療資源，加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，本文通過對我國六城市神經(jīng)保護(hù)劑的用藥情況進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)藥物應(yīng)用的趨勢及特點(diǎn)，并參考各國指南、循證依據(jù)及評價(jià)指標(biāo),評價(jià)藥物使用的合理性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料、方法和評價(jià)指標(biāo)

本研究采用的數(shù)據(jù)來源于2012年1月1日至2016年12月31日，中國藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會“醫(yī)院處方分析合作項(xiàng)目”收集的全國六城市(北京、天津、上海、廣州、杭州、成都)84家各級樣本醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的抽樣處方?！搬t(yī)院處方分析合作項(xiàng)目”采用隨機(jī)抽樣的方法，從項(xiàng)目組各地區(qū)合作醫(yī)院的門診、急診和病房中，每個(gè)季度隨機(jī)抽取10個(gè)工作日、即每年隨機(jī)抽取40個(gè)工作日的全部處方信息，采取整群隨機(jī)抽樣+人工干預(yù)的方法，整理處方中患者性別、年齡、診斷、就診科室及處方藥品名稱、用法用量、取藥數(shù)量和金額等信息等作為樣本數(shù)據(jù)。采用WHO藥物利用研究小組推薦的評價(jià)指標(biāo)，對患者的用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 醫(yī)院情況 本次調(diào)查涉及醫(yī)院共84家，北京地區(qū)19家、上海地區(qū)21家、天津地區(qū)9家、杭州地區(qū)12家、廣州地區(qū)13家、成都地區(qū)10家。三級醫(yī)院71家、二級醫(yī)院10家、一級醫(yī)院3家。共調(diào)查處方2 803 512張。

2.2 各神經(jīng)保護(hù)劑用藥頻度(Defined daily doses，DDDs)及構(gòu)成比 限定日劑量(Defined daily dose，DDD)：是指用于主要治療目的時(shí)成人的藥物平均日劑量，DDD是人為設(shè)定的盡量符合臨床實(shí)際需求的某藥品平均日劑量，其本身不是臨床治療中的推薦劑量，而僅作為一種技術(shù)性測量單位。本研究參考指南推薦劑量、《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》[2](2010年版)、《新編藥物學(xué)》[3](第17版)、《中國藥典臨床用藥須知》(2010年版)、藥品說明書和其他相關(guān)資料而定，均以毫克(mg)作為單位。

DDDs是以限定日劑量為單位計(jì)算藥物的消耗量，DDDs越大，說明該藥使用頻度越高，醫(yī)師選擇該種藥物的可能性大，反之越小。DDDs=該藥年總用藥量/該藥的DDD值。DDDs具有可加和性，同一品種不同規(guī)格的藥物分別計(jì)算DDDs再相加即為此藥物品種的總DDDs。各藥品DDDs值見表1。

表1 2012-2016年神經(jīng)保護(hù)劑各品種DDDs值

2.3 神經(jīng)保護(hù)劑日均費(fèi)用(Defined daily dose consumption，DDDc)值 DDDc是評價(jià)藥品消耗金額的指標(biāo)，反映藥品的總價(jià)格水平，表示患者應(yīng)用某藥物的平均日費(fèi)用，DDDc=該藥年總用藥金額/該藥DDDs，單位：元/d。DDDc是根據(jù)實(shí)際費(fèi)用和DDDs計(jì)算出的理論上的日均費(fèi)用，該值代表該藥物的價(jià)格水平，值越大，表明藥物的日花費(fèi)越高、患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越重。2012-2016年6個(gè)城市神經(jīng)保護(hù)劑DDDc(元/d)見表2。

2.4 神經(jīng)保護(hù)劑藥物利用指數(shù)(Drug utilization index，DUI)分析 DUI是WHO推薦用來衡量醫(yī)療機(jī)構(gòu)某藥物的日處方劑量，評價(jià)處方劑量合理性的指標(biāo)，DUI=DDDs/實(shí)際總用藥天數(shù)。根據(jù)WHO藥物研究組提出的DDD和DUI理論依據(jù)，若DUI>1，說明醫(yī)生的日處方劑量高于DDD，即醫(yī)生用藥超過平均日劑量，可能存在藥品濫用、過度使用的情況；若DUI<1，說明醫(yī)生的日處方劑量低于DDD，即醫(yī)生用藥較謹(jǐn)慎，或劑量較小，未達(dá)到治療效果。通過DUI的測算，可以了解醫(yī)生的用藥習(xí)慣，發(fā)現(xiàn)用藥的流行趨勢，估計(jì)用藥可能出現(xiàn)的問題，監(jiān)測用藥的合理性，防止藥物濫用或誤用。DUI可作為判別臨床用藥是否合理的標(biāo)準(zhǔn)。6個(gè)城市2012-2016年神經(jīng)保護(hù)劑DUI值見表3。

表2 2012-2016年各城市神經(jīng)保護(hù)劑DDDc(元/d)

表3 2012-2016年各城市神經(jīng)保護(hù)劑DUI

2.5 神經(jīng)保護(hù)劑B/A比值(序號比分析) B/A比值:金額/DDDs排序序號比，簡稱序號比，反映藥品用藥與用藥頻次是否同步。B/A接近于1表明同步性較好，B/A>1表明該藥價(jià)格較低，B/A<1表明該藥價(jià)格較高。6城市2012-2016年神經(jīng)保護(hù)劑序號比分析見表4。

2.6 聯(lián)合用藥 各城市神經(jīng)保護(hù)劑聯(lián)合用藥情況見表5，各城市神經(jīng)保護(hù)劑聯(lián)合用藥情況見表6。

2.7 各省市重點(diǎn)監(jiān)控藥品調(diào)查 2015年2月，國務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于完善公立醫(yī)院藥品集中采購工作的指導(dǎo)意見》(7號文)“強(qiáng)化綜合監(jiān)督管理，建立處方點(diǎn)評和醫(yī)師約談制度，重點(diǎn)跟蹤監(jiān)控輔助性用藥、醫(yī)院超常使用的藥品。隨后，我國相繼有13個(gè)省市公布了加強(qiáng)輔助用藥相關(guān)指導(dǎo)意見，其中有8個(gè)省市明確出臺了包含具體藥品名稱的相關(guān)目錄，見表7。其余5個(gè)省份沒有明確具體藥品品種和目錄，這5個(gè)省份包括：河北、江西、湖北、山西、遼寧。

表4 2012-2016年各城市神經(jīng)保護(hù)劑序號比分析

表5 2012-2016年各城市神經(jīng)保護(hù)劑聯(lián)用藥情況(人次)

表6 2012-2016年各城市神經(jīng)保護(hù)劑聯(lián)合應(yīng)用情況(人次)

表7 各省市公布“重點(diǎn)監(jiān)控藥品”目錄及涉及藥品

3 分析與討論

3.1 各評價(jià)指標(biāo)分析 DDDs：表1的藥品用藥頻度由高到低前5位依次為：尼莫地平、丁苯酞、長春西汀、鼠神經(jīng)生長因子和神經(jīng)節(jié)苷脂。盡管尼莫地平在5年間保持用藥頻度高居榜首，但其每年呈大幅下降趨勢，銷售金額占比由2012年的45.24%下降至2016年的24.72%，降幅達(dá)20.52%。丁苯酞、長春西汀、鼠神經(jīng)生長因子、神經(jīng)節(jié)苷脂和依達(dá)拉奉保持逐年遞增。丁苯酞由2012年的10.35%上升至2016年的19.40%，增幅達(dá)9.05%。2012-2016年，長春西汀的增幅為3.22%；鼠神經(jīng)生長因子的增幅為3.57%；神經(jīng)節(jié)苷脂的增幅為2.45%。氟桂利嗪和小牛血提取物自2014年開始分別下降了3.80%和1.9%。

DDDc:由表2可見，腦苷肌肽DDDc一直保持最高，最高值時(shí)達(dá)到483.7元/d。其次是神經(jīng)節(jié)苷脂(359.2元/d)、小牛血去蛋白提取物(292.6元/d)、依達(dá)拉奉(288.9元/d)、腦蛋白水解物(257.0元/d)。六地區(qū)日均費(fèi)用排序：腦苷肌肽>神經(jīng)節(jié)苷脂>小牛血去蛋白提取物>依達(dá)拉奉>腦蛋白水解物。由表2可見，日均費(fèi)用最高的前5種藥品均出現(xiàn)在上海，表明上海地區(qū)患者日均費(fèi)用高、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，廣州和杭州費(fèi)用較低。

DUI:由表3可見，神經(jīng)節(jié)苷脂在六地區(qū)DUI值均>1，為不合理用藥,在6個(gè)城市均有濫用傾向；排在第2位的鼠神經(jīng)生長因子在成都、廣州、杭州、上海和天津5個(gè)地區(qū)DUI值均>1，在上述5個(gè)地區(qū)均有濫用傾向；第3位腦苷肌肽在北京、廣州和杭州DUI值均>1，為不合理用藥,有濫用傾向；第4位的小牛血去蛋白提取物在杭州、上海有濫用傾向。其余藥物DUI均≤1，提示臨床醫(yī)師用藥的日劑量與DDD值較為一致，用藥基本合理。

B/A比值:由表4可見，B/A比值中吡硫醇在2013-2016年序號比為1，桂利嗪2014-2016年連續(xù)3年序號比為1.18(接近1),說明這2種藥品的銷售金額與用藥頻度同步性較好,經(jīng)濟(jì)效益與社會效益相一致。神經(jīng)節(jié)苷脂連續(xù)5年序號比為0.13～0.33；鼠神經(jīng)生長因子連續(xù)5年為0.33～0.4；連續(xù)5年比值<1的藥品還有：桂哌齊特、依達(dá)拉奉、腦苷肌肽、法舒地爾。說明這6種藥品價(jià)格較高,使用頻率低，經(jīng)濟(jì)效益大于社會效益。丁苯酞連續(xù)5年序號比均為1.5～2.5，尼莫地平為8.0～9.0，氟桂利嗪為2.4～4,說明這3種藥品價(jià)格便宜,使用頻率高。總體看，神經(jīng)節(jié)苷脂、鼠神經(jīng)生長因子、桂哌齊特、依達(dá)拉奉、腦苷肌肽和法舒地爾價(jià)格較高。

3.2 聯(lián)合用藥情況 由表5和表6可見，6個(gè)城市用藥方式仍以單用為主，但二、三、四、五聯(lián)的用藥人數(shù)有逐年增加的趨勢。藥品聯(lián)合應(yīng)用的情況中，二聯(lián)和三聯(lián)用藥均以廣州、上海和杭州排在前3位。四聯(lián)和五聯(lián)用藥均以廣州、杭州和天津排在前3位。六聯(lián)用藥一共出現(xiàn)1 135例，其中杭州出現(xiàn)129例，廣州93例，北京84例。七聯(lián)用藥共發(fā)生32例，北京20例，杭州7例，廣州5例。八聯(lián)用藥北京1例，廣州1例。整體來看，廣州、杭州、上海聯(lián)合應(yīng)用現(xiàn)狀最為嚴(yán)重，聯(lián)合應(yīng)用例數(shù)最多，應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)控這3個(gè)地區(qū)的濫用現(xiàn)象；北京和天津情況稍好于前3個(gè)城市；成都聯(lián)合應(yīng)用例數(shù)最少，是6個(gè)城市中應(yīng)用最規(guī)范的地區(qū)。

二藥聯(lián)用中，長春西汀+依達(dá)拉奉的聯(lián)用方案在2012-2016保持在第1位，聯(lián)用率最高時(shí)達(dá)7.52%。長春西汀+桂哌齊特在2013-2015年居第2位，最高占比5.63%。

三藥聯(lián)用中，長春西汀+丁苯酞+依達(dá)拉奉連續(xù)5年排名第1位，并且構(gòu)成比逐年上升，從4.73%上升到7.61%。丁苯酞+桂哌齊特+依達(dá)拉奉的聯(lián)用方法，在2015-2016年排在第2位，最高占比4.86%。

四藥聯(lián)用中，長春西汀+丁苯肽+鼠神經(jīng)生長因子+依達(dá)拉奉的用法在2015-2016年排在第1位，最高占比6.71%。五藥聯(lián)用共2 127例，其中，長春西汀+丁苯肽+桂哌齊特+鼠神經(jīng)生長因子+依達(dá)拉奉131例，占16.31%。六藥聯(lián)用共343例，其中，長春西汀+桂哌齊特+腦苷肌肽+神經(jīng)節(jié)苷脂+鼠神經(jīng)生長因子+小牛血去蛋白提取物39例，占35.45%。七藥聯(lián)用32例，其中，長春西汀+法舒地爾+桂哌齊特+腦蛋白水解物+尼莫地平+神經(jīng)節(jié)苷脂+依達(dá)拉奉7例，占58.33%。八藥聯(lián)用中，2013年北京出現(xiàn)1例，聯(lián)用藥品：丁苯肽+法舒地爾+桂哌齊特+尼莫地平+神經(jīng)節(jié)苷脂+鼠神經(jīng)生長因子+小牛血去蛋白提取物+依達(dá)拉奉；2015年廣州發(fā)生1例，聯(lián)用藥品：長春西汀+丁苯肽+法舒地爾+桂哌齊特+尼莫地平+鼠神經(jīng)生長因子+小牛血去蛋白提取物+依達(dá)拉奉。

通過動(dòng)物試驗(yàn)證明，有效的單一神經(jīng)保護(hù)劑在臨床試驗(yàn)中通常無效或效果很差，因此，研究者認(rèn)為，實(shí)施多種神經(jīng)保護(hù)劑聯(lián)合療法，能從不同環(huán)節(jié)阻斷腦缺血損傷瀑布，為缺血性腦保護(hù)治療帶來新的希望。雖然在動(dòng)物試驗(yàn)中，已發(fā)現(xiàn)針對缺血性級聯(lián)反應(yīng)諸多環(huán)節(jié)的神經(jīng)保護(hù)劑能防止局限缺血所引起的腦損害，減少腦細(xì)胞死亡，促進(jìn)功能恢復(fù)。但目前仍沒有足夠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來證明聯(lián)合方案的有效性和安全性，對聯(lián)合藥物相互作用的機(jī)制尚不明確。此外，藥物的聯(lián)合應(yīng)用增加了實(shí)驗(yàn)的復(fù)雜性和困難度。聯(lián)合治療使用的方案很多，如何選出比較有前景的方案有待探究，這包括選擇藥物的組成，聯(lián)合應(yīng)用的時(shí)機(jī)、有效劑量、給藥途徑等。若聯(lián)合應(yīng)用超過3種藥物，其導(dǎo)致的不良反應(yīng)可能會超過聯(lián)合應(yīng)用帶來的效益，同時(shí)將增加實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的復(fù)雜性。

3.3 重點(diǎn)監(jiān)控藥品調(diào)查 由表7可見，在8個(gè)明確指出具體藥品目錄中，各省市均包含本課題所研究的神經(jīng)保護(hù)劑，并且神經(jīng)節(jié)苷脂被5個(gè)省市點(diǎn)名，為次數(shù)最多的藥品；依達(dá)拉奉被4個(gè)省市提名；小牛血去蛋白提取物被3個(gè)省市提名，由此可以看出，神經(jīng)保護(hù)劑的使用問題，已經(jīng)在各地區(qū)引起相當(dāng)高的關(guān)注。

3.4 神經(jīng)保護(hù)劑有效性和安全性的循證依據(jù) 正確評價(jià)和應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑，使患者獲益，同時(shí)減少不規(guī)范治療，避免有限醫(yī)療資源浪費(fèi)是當(dāng)前急需認(rèn)識和解決的問題。筆者從循證醫(yī)學(xué)的角度評估神經(jīng)保護(hù)劑在急性缺血性腦卒中(Acute ischemic stroke,AIS)中的治療作用，通過檢索Cochrane Library、BMJ Best Practice循證醫(yī)學(xué)庫和指南，查閱到4種藥品，分別是尼莫地平、長春西汀、依達(dá)拉奉和腦活素。結(jié)果表明，目前沒有任何一種神經(jīng)保護(hù)劑有應(yīng)用于AIS的循證依據(jù)，并且已有依達(dá)拉奉和腦活素不良反應(yīng)的報(bào)道。

尼莫地平：Mees等[4]收集了16個(gè)臨床試驗(yàn)，涉及3 361例患者，結(jié)果表明，口服尼莫地平可以減少動(dòng)脈瘤蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)的不良預(yù)后和二次缺血(RR 0.81，95%CI0.72～0.92)。但僅限于口服尼莫地平，對于其他鈣拮抗劑或靜脈給藥尼莫地平的結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以目前證據(jù)后面二者都不能作為常規(guī)推薦。2012年美國AHA/ASA和2013年歐洲指南也作相同推薦[5-6]。

長春西汀:Bereczki等[7]只找到2個(gè)對照研究，包括70例參與者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在1～3個(gè)月之內(nèi)，安慰劑組和治療組在死亡率和生存率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果的95%CI較寬，且包括了重大獲益和重大損害的可能性，無不良反應(yīng)的報(bào)道。結(jié)果表明，長春西汀不能使AIS患者受益。Muir等[8]在興奮性氨基酸拮抗劑治療腦卒中的研究中，匯總了36項(xiàng)臨床試驗(yàn)、包括11 209例患者，結(jié)果表明，藥物調(diào)節(jié)興奮性氨基酸不存在顯著的獲益或損害。

依達(dá)拉奉：Feng等[9]匯總分析了3項(xiàng)臨床試驗(yàn)，包括496例受試者，并將4個(gè)試驗(yàn)定義為等待評估。所有這3項(xiàng)試驗(yàn)均為依達(dá)拉奉加其他療法與其他療法單獨(dú)應(yīng)用進(jìn)行對比。依達(dá)拉奉注射劑的劑量均為60 mg/d，療程14 d，分別評估了依達(dá)拉奉在不同時(shí)間和不同用法的效果。結(jié)果3項(xiàng)試驗(yàn)都報(bào)道了依達(dá)拉奉的不良事件，結(jié)果表明，在納入試驗(yàn)中存在風(fēng)險(xiǎn)偏差且樣品量小，因此，盡管本研究依達(dá)拉奉在治療AIS中顯示有效的治療趨勢，但需要大規(guī)模、高質(zhì)量的試驗(yàn)來證實(shí)這一趨勢。

腦活素(腦蛋白水解物)：Ziganshina等[10]分析了6個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn),包括1 501例患者，在AIS后48 h開始應(yīng)用至任意時(shí)間，其中共有3個(gè)試驗(yàn)報(bào)道了不良反應(yīng)的人數(shù)(308/667)，結(jié)果表明，腦活素在治療AIS中可能沒有臨床益處，并且發(fā)現(xiàn)中等質(zhì)量的證據(jù)，隨著腦活素的應(yīng)用，非致命性的嚴(yán)重不良事件增加。

3.5 藥物使用與指南的一致性分析 本研究發(fā)現(xiàn)，我國6個(gè)地區(qū)神經(jīng)保護(hù)劑的使用率高，但這種方法沒有證據(jù)基礎(chǔ)。共檢索到美國、日本、中國、英國、歐洲、巴西、南非等11個(gè)國家和地區(qū)發(fā)表了急性腦卒中和腦梗死相關(guān)的治療指南[11-24]。在11個(gè)指南中，國外均不推薦進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)藥治療，這也應(yīng)該成為各國腦卒中和腦梗死治療的共識。而神經(jīng)保護(hù)劑僅在我國2014年指南中推薦，即：在臨床工作中，依據(jù)隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果，個(gè)體化應(yīng)用丁基苯酞(Ⅱ級推薦，B級證據(jù))，神經(jīng)保護(hù)劑的療效與安全性尚需開展更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)(Ⅰ級推薦，B級證據(jù))[11]；但在2015年中國指南中未提及應(yīng)用。有4個(gè)國家(美國、新加坡、南非、澳大利亞)不推薦應(yīng)用，歐洲證據(jù)不足、僅用于臨床試驗(yàn)；5個(gè)國家(英國、巴西、加拿大、日本、韓國)的急性腦卒中和短暫性腦缺血(TIA)的診斷和管理指南中，未提及應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑，可見神經(jīng)保護(hù)劑在世界范圍內(nèi)的認(rèn)可程度相當(dāng)?shù)?，而在我國臨床中長期大量應(yīng)用，與各國指南不一致。

中國腦梗死指南推薦的治療藥物僅有1種，即丁苯酞，其序號比比值>l，說明藥品價(jià)格較低而臨床使用率較高，社會效益大于經(jīng)濟(jì)效益。序號比越大，反映銷售金額越小，而藥品消耗量越多，藥費(fèi)可接受水平高。此種藥物在臨床上使用例數(shù)較多，與指南一致。但臨床實(shí)際應(yīng)用中，非指南推薦的神經(jīng)營養(yǎng)藥物使用過多，達(dá)37種，其中神經(jīng)保護(hù)藥有13種。盡管這些藥品的臨床療效尚屬于較低級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但其臨床實(shí)際用藥為腦卒中主要治療藥物費(fèi)用的數(shù)十倍。如：桂哌齊特為弱鈣離子阻滯劑，具有擴(kuò)張血管、保護(hù)神經(jīng)、增效內(nèi)源性腺苷作用。但國內(nèi)外相關(guān)指南均未被推薦使用，且其有血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)，國外早已停止臨床使用。國內(nèi)外研究結(jié)果的矛盾性，提示神經(jīng)保護(hù)劑的有效性仍存在很大爭議，需要進(jìn)一步的大樣本臨床研究證實(shí)神經(jīng)保護(hù)藥在腦梗死患者中的有效性和安全性。

4 結(jié)論

神經(jīng)保護(hù)劑在國外指南均未做推薦、無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但是其在我國的應(yīng)用廣泛并逐年增加，存在不合理性。在我國，多種神經(jīng)保護(hù)劑聯(lián)合應(yīng)用現(xiàn)象嚴(yán)重、比例高，有藥物濫用傾向。各城市應(yīng)用中：①用藥符合中國指南推薦情況排序：北京>杭州>天津、成都、廣州、上海；②存在濫用和過度使用情況：北京最合理，杭州、成都、廣州、上海較差，天津最差；③聯(lián)合用藥：廣州、杭州、上海次數(shù)最多，不合理現(xiàn)象嚴(yán)重；④上海地區(qū)的藥品日均費(fèi)用最高、患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)最重。各藥品情況：①日均費(fèi)用(DDDc)：腦苷肌肽>依達(dá)拉奉>神經(jīng)節(jié)苷脂>法舒地爾>鼠神經(jīng)生長因子；②DUI>1：神經(jīng)節(jié)苷脂、鼠神經(jīng)生長因子、小牛血清去蛋白-藥品濫用、過度使用；③B/A比值：依達(dá)拉奉、神經(jīng)節(jié)苷脂、鼠神經(jīng)生長因子、桂哌齊特、小牛血清去蛋白、法舒地爾、腦苷肌肽-藥品價(jià)格較高，藥費(fèi)可接受水平低，應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)控。

參考文獻(xiàn)：

[1] Demaerschalk BM,Hwang HM,Leung G.US cost burden of ischemic stroke:a systematic literature review[J] .Am J Manag Care,2010,16(7):525-533.

[2] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典臨床用藥須知[M] .北京:人民衛(wèi)生出版社,2010:256-284.

[3] 陳新謙,金有豫.新編藥物學(xué)[M] .第17版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:459-478.

[4] Mees SD,Rinkel GJ,Feigin VL,et al.Calcium antagonists for aneurysmal subarachnoid haemorrhage[J] .Cochrane Database Syst Rev,2002,7(4):CD000277.

[5] Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke-a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J] .Stroke,2013,44:870-947.

[6] Steiner T,Juvela S,Unterberg A,et al.European Stroke Organization guidelines for the management of intracranial aneurysms and subarachnoid haemorrhage[J] .Cerebrovasc Dis,2013,35(2):93-112.

[7] Bereczki D,Fekete I.Vinpocetine for acute ischaemic stroke[J] .Cochrane Database Syst Rev,2008,(1):CD000480.

[8] Muir KW,Lees KR.Excitatory amino acid antagonists for acute stroke[J] .Cochrane Database Syst Rev,2003,(3):CD001244.

[9] Feng S,Yang Q,Liu M,et al.Edaravone for acute ischaemic stroke[J] .Cochrane Database Syst Rev,2011,(12):CD007230.

[10] Ziganshina LE,Abakumova T,Vernay L.Cerebrolysin for acute ischaemic stroke[J] .Cochrane Database Syst Rev,2017,4:CD007026.

[11] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J] .中華神經(jīng)科雜志,2015,48(4):246-257.

[12] Jauch EC,Saver JL,Adams HP,et al.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J] .Stroke,2013,44(3):870-947.

[13] Venket N,Pwee KH,Chen CPL. Singapore Ministry of Health clinical practice guidelines on stroke and transient ischemic attacks. On behalf of the Singapore Ministry of Health Clinical Practice Guidelines Workgroup on Stroke and Transient Ischaemic Attacks[J] .Int J Stroke-2011 World Stroke Organization,2011,6(1):251-258.

[14] Bryer A,Connor M,Haug P,et al.South African guideline for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2010:a guideline from the South African Stroke Society (SASS) and the SASS Writing Committee[J] .S Afr Med J,2010,100(11 Pt 2):747-778.

[15] Clinical Guidelines for Stroke Management 2010[J] .(Australian) National Stroke Foundation,2010,9(1):1-167.

[16] Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008[J] .Cerebrovasc Dis,2008,25(5):457-507.

[17] 徐安定.解讀《歐洲卒中組織2008缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作指南》[J] .中國神經(jīng)精神疾病雜志,2008,34(10):577-580.

[18] Stroke:national clinical guideline for diagnosis and initial management of acute stroke and transient ischaemic attack(TIA)[M] .London:Royal College of Physicians (UK),2008.

[19] Royal College of Physicians.National clinical guideline for stroke[J] .London:RCP,2012,9(4):1-209.

[20] Martins SC,Freitas GR,Pontes-Neto OM,et al.Guidelines for acute ischemic stroke treatment:part II:stroke treatment[J] .Arq Neuropsiquiatr,2012,70(11):885-893.

[21] Lindsay P,Bayley M,McDonald A,et al.Toward a more effective approach to stroke:Canadian best practice recommendations for stroke care[J] .CMAJ,2008,178(11):1418-1425.

[22] Casaubon LK,Boulanger JM,Blacquiere D,et al.Canadian stroke best practice recommendations:hyperacute stroke care guidelines,update 2015[J] .Int J Stroke,2015,10(6):924-940.

[23] Minematsu K,Toyoda K,Hirano T,et al.Guidelines for the intravenous application of recombinant tissue-type plasminogen activator (alteplase),the second edition,October 2012:a guideline from the Japan Stroke Society[J] .J Stroke Cerebrovasc Dis,2013,22(5):571-600.

[24] Jung KH,Yu KH,Kim YD,et al.Antithrombotic management of patients with nonvalvular atrial fibrillation and ischemic stroke or transient ischemic attack:executive summary of the Korean Clinical Practice Guidelines for Stroke[J] .J Stroke,2015,17(2):210-215.