DUR和DUE法評價惡性淋巴瘤患者的用藥情況

蔣利亞，楊鑫驥，沈 斌

0 引言

惡性淋巴瘤(Malignant lymphoma，ML)是血液淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤，年發(fā)病率以10%～20%的速度遞增，位列我國癌癥發(fā)病率與死亡率前十位[1]。目前，ML主要采取化療、放療和造血干細胞移植等方法，取得完全緩解以期獲得長期生存是治療ML的最終目標(biāo)[2]。抗腫瘤藥物的使用，使患者在獲得治療的同時常不可避免地伴有毒副作用產(chǎn)生，而藥物的不合理使用又將最終影響治療效果。本文采用藥物利用評價(Drug utilization review，DUR)及藥物利用評估(Drug utilization evaluation，DUE)法，對我院ML住院患者抗腫瘤藥物的使用情況進行綜合分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 利用PASS臨床藥學(xué)管理軟件導(dǎo)出我院2016年上半年出院ML患者，納入化療病例74例，男40例，女34例，年齡46～81歲，中位年齡57歲。

1.2 資料采集 設(shè)計Excel表格，收集患者的基本信息、疾病診斷、檢查資料、用藥情況、藥品不良反應(yīng)(Adverse drug reaction，ADR)及治療效果等進行統(tǒng)計。

1.3 評價指標(biāo)

1.3.1 DUR指標(biāo) 采用WHO推薦的限定日劑量(Defined daily dose，DDD)作為測定藥物利用的單位，以用藥頻度(Defined daily dose system，DDDs)和藥物利用指數(shù)(Drug utilization index，DUI)為指標(biāo)評價ML患者抗腫瘤藥物利用的合理性[3]。DDD值以藥品說明書為準(zhǔn)，為治療ML的成人平均日劑量。DDDs=總用藥量/該藥DDD值。DUI=DDDs/實際用藥天數(shù)，DUI>1表明日處方量超過常規(guī)用量，DUI<1表明日處方量低于常規(guī)用量[4]。

1.3.2 DUE指標(biāo) 根據(jù)美國醫(yī)院藥師學(xué)會(ASHP)制定的DUE程序標(biāo)準(zhǔn)，從評價指標(biāo)和診斷、治療過程監(jiān)測、臨床治療效果3個方面進行綜合性評價[5]。評價指標(biāo)和診斷包括：ML的臨床分期、病理學(xué)分型、血常規(guī)、肝功能、腎功能、心臟功能、累及淋巴結(jié)、并發(fā)癥等；治療過程監(jiān)測包括：血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能監(jiān)測、藥物利用情況、ADR等；臨床治療效果包括：臨床癥狀改善、淺表淋巴結(jié)腫塊縮小、肝功能恢復(fù)、腎功能恢復(fù)、骨髓造血功能恢復(fù)、并發(fā)癥治愈等。

2 結(jié)果

2.1 化療方案統(tǒng)計 74例ML患者中，大多數(shù)病例采用了CHOP和R-CHOP方案，二者合計構(gòu)成比達77.03%，利妥昔單抗單藥治療彌漫性大B細胞淋巴瘤4例?；煼桨讣皹?gòu)成比見表1。

2.2 DUR結(jié)果統(tǒng)計 本研究納入DUI分析抗腫瘤藥物13種，DUI最大的是依托泊苷，DUI值1.17；DUI最小的是長春瑞濱，DUI值僅0.50。用藥頻次前3位的是長春地辛、環(huán)磷酰胺和多柔比星，用藥頻度前3位的是環(huán)磷酰胺、長春地辛和多柔比星，藥物選擇傾向性與化療方案有關(guān)。13種抗腫瘤藥物的DUI統(tǒng)計見表2。

表1 化療方案統(tǒng)計

2.3 DUE結(jié)果統(tǒng)計

2.3.1 評價指標(biāo)和診斷 由表3可見，74例ML患者均確定了臨床分期，52例確定了病理學(xué)分型。化療前肝、腎功能異?；颊咻^少，血常規(guī)中淋巴細胞異常51例，累及其他部位淋巴結(jié)38例，構(gòu)成比均超過50%。

2.3.2 治療過程監(jiān)測 74例ML患者的血常規(guī)、電解質(zhì)、肝功能、腎功能監(jiān)測率分別為97.3%、93.2%、91.9%、91.9%。按藥理作用分類，用藥頻次前3位的分別是抗腫瘤抗生素、植物來源的抗腫瘤藥和烷化劑。ADR主要有胃腸道反應(yīng)、肝功能異常和骨髓抑制。

表2 ML患者的主要抗腫瘤藥物DUI統(tǒng)計

表3 ML患者DUE研究結(jié)果統(tǒng)計(例,%)

2.3.3 臨床治療效果 治療后，95.9%的ML患者臨床癥狀得到改善，81.1%的患者淺表淋巴結(jié)腫塊縮小，18例并發(fā)感染病例經(jīng)對癥治療后均得以治愈。有超過半數(shù)患者出院時未復(fù)查血常規(guī)和肝腎功能，使得該項目評估數(shù)據(jù)缺失。

3 討論

3.1 DUR分析 13種抗腫瘤藥物中，3種藥物DUI>1，1種藥物DUI=1，9種藥物DUI<1，說明大多數(shù)抗腫瘤藥物日處方量低于說明書推薦的常規(guī)劑量。抗腫瘤藥物劑量需根據(jù)患者體表面積個體化給藥，為方便統(tǒng)計，本研究依據(jù)中國成人平均體表面積1.6 m2統(tǒng)一設(shè)定DDD值，難免存在偏差，尤其是用藥頻次少的藥物，如依托泊苷、培門冬酶等，DUI僅作為理論評價依據(jù)，不能簡單地以此來評價用藥合理性，但長春瑞濱劑量明顯偏小。長春地辛說明書單一用藥每次3 mg/m2，每周1次，聯(lián)合化療時劑量酌減，但由于說明書沒有給出聯(lián)合化療劑量，我們設(shè)定DDD時仍參考了單一用藥劑量，結(jié)果造成DDD值設(shè)定偏高。另外，長春地辛有局部組織刺激反應(yīng)，可引起靜脈炎，靜滴外漏可造成皮膚壞死、潰瘍等，因此，臨床多選擇小劑量聯(lián)合給藥，DUI值偏小有其合理性。DUI分析應(yīng)綜合考慮患者體質(zhì)、體表面積、疾病進展、對藥物的耐受以及經(jīng)濟承受能力等諸多因素，使評價更全面、合理。

3.2 DUE分析 DUE是ASHP在DUR基礎(chǔ)上提出，關(guān)注藥物選擇、配伍、療效等，在美國已發(fā)展成藥品使用正確與有效的保證，廣泛應(yīng)用于藥物利用分析[6]。目前我國的藥物利用研究以藥品金額、DDDs等指標(biāo)為主，反映藥物使用宏觀趨勢，DUE研究尚處于探索階段，真正開展的很少[7]。

3.2.1 評價指標(biāo)和診斷 74例患者均確定了臨床分期，僅70.3%的患者確定了病理學(xué)分型，考慮原因可能在于臨床分期可通過CT、MRI、PET-CT等影像學(xué)檢查、血液分析及體格檢查等明確，而病理學(xué)分型需要穿刺活檢，是一種創(chuàng)傷性檢查，部分患者不愿接受或無法進行。但病理學(xué)分型對于病情的初步分析以及治療方案的確立有著重要的作用，這是需要引起臨床重視和關(guān)注的問題。

3.2.2 治療過程監(jiān)測 大多數(shù)抗腫瘤藥物均有不同程度的胃腸道反應(yīng)、肝腎損害和骨髓抑制等，所以ML患者在化療前、中、后期都應(yīng)進行相應(yīng)監(jiān)測，便于及時發(fā)現(xiàn)ADR或潛在的藥物毒性，從而調(diào)整用藥方案。本研究中，大部分患者在化療前、中進行了肝腎功能和血常規(guī)檢查，但也有半數(shù)以上患者因提前出院、轉(zhuǎn)院或其他原因未能在化療后復(fù)查，導(dǎo)致相關(guān)轉(zhuǎn)歸數(shù)據(jù)缺失。胃腸道反應(yīng)是該項研究中發(fā)生率最高的ADR，表現(xiàn)為不同程度的惡心、嘔吐、食欲不振等，多由環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪、表柔比星、奧沙利鉑等中、高致吐風(fēng)險藥物引起，一般出現(xiàn)在化療后1～2 d，輔以地塞米松、5-HT3受體拮抗劑等進行必要的止吐治療，并以孕酮類改善食欲，可有效緩解化療過程中的胃腸道反應(yīng)[8]。除博萊霉素、長春新堿等少數(shù)藥物外，幾乎所有抗腫瘤藥物都有骨髓抑制，研究顯示，20.3%的患者在化療過程中出現(xiàn)了不同程度的白細胞計數(shù)下降。重度骨髓抑制會導(dǎo)致患者免疫力下降，大大增加被感染風(fēng)險，及時予重組人粒細胞刺激因子、利可君片等升白治療，可避免誘發(fā)感染。9.5%的患者出現(xiàn)發(fā)熱，考慮可能由博來霉素、吉西他濱、利妥昔單抗引起，予退熱栓及物理降溫等處理后均能恢復(fù)正常體溫。

3.2.3 治療方案分析 CHOP、R-CHOP、ABVD、CVP和EPOCH是ML常用一線化療方案，GemOx、GDP是常用解救方案，培門冬酶為主的聯(lián)合化療是NK/T細胞淋巴瘤的治療策略，利妥昔單抗單藥化療是濾泡性淋巴瘤、MALT淋巴瘤、脾邊緣區(qū)淋巴瘤等年老體弱患者或維持治療的選擇，這些都是《中國惡性淋巴瘤診療規(guī)范(2015年版)》[9]推薦方案，臨床都能很好地遵循指南或規(guī)范執(zhí)行，藥物選擇合理。

3.2.4 臨床治療效果 95.9%的患者臨床癥狀得到改善，個別患者因診斷為終末期病灶擴散，常規(guī)治療難以有效緩解。43例白細胞計數(shù)低下患者予升白治療后，16例白細胞計數(shù)未恢復(fù)，35例肝功能異?；颊撸?0例肝酶未恢復(fù)；分別有39例和43例患者出院未復(fù)查血常規(guī)和肝腎功能，致使臨床治療效果和ADR轉(zhuǎn)歸數(shù)據(jù)缺失，提示臨床應(yīng)加強對癥治療并重視相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測。

3.3 存在的問題 抗腫瘤藥物沒有國際標(biāo)準(zhǔn)的DDD值，劑量需依據(jù)體表面積個體化給藥，本研究按中國成人平均體表面積統(tǒng)一設(shè)定DDD，且僅限于初始日劑量，對于不同臨床分期的用量沒有區(qū)分，DDD值設(shè)定有其局限性，僅供參考；納入研究樣本量小，病理學(xué)分型和治療過程監(jiān)測有待進一步加強，有條件的可以開展更深入、更多大樣本、多中心的隨機對照研究，以獲取更詳盡的信息。

3.4 合并研究的意義 DUR側(cè)重研究藥物利用的消耗程度、消費結(jié)構(gòu)及發(fā)展趨勢，關(guān)注患者的用藥特點及規(guī)律；DUE側(cè)重研究藥物利用的合理性、有效性、安全性，關(guān)注患者的診療情況及用藥過程。綜合分析DUR和DUE，通過互補作用可以更全面地評價ML患者的藥物利用情況，將治療中存在的問題反饋給臨床，促使臨床醫(yī)師規(guī)范診療，同時參考研究結(jié)果，綜合患者具體病情，制訂個體化給藥方案，確保藥物治療安全、有效、經(jīng)濟、適當(dāng)。

參考文獻：

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