扶正肝復(fù)丸聯(lián)合恩替卡韋治療肝脾濕熱證慢性乙型肝炎臨床研究*

肖保國

河南省駐馬店市第二中醫(yī)院 (駐馬店463000)

慢性乙型肝炎是由于乙型肝炎病毒長期感染所導(dǎo)致的肝功能損傷。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國約有9000萬慢性乙肝病毒感染者和2800萬乙肝患者[1]。慢性乙型肝炎患者如不及時(shí)治療，會(huì)進(jìn)一步進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌，在我國每年由慢性乙肝導(dǎo)致的新發(fā)肝硬化患者約為90萬，肝癌患者約為30萬[2]。目前，對于慢性乙型肝炎的治療主要以口服抗病毒藥為主，包括核苷酸類藥物和干擾素等。由于干擾素治療的費(fèi)用較高和不良反應(yīng)較多，絕大多數(shù)的乙肝患者選擇使用核苷酸類似物進(jìn)行治療，如拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋等[3]。由于乙肝的抗病毒治療需要長期甚至終生服用藥物，對患者的心理、生理和生活都造成一定的影響，因此服藥依從性差、患者自行停藥，進(jìn)而發(fā)生不規(guī)范停藥后乙肝復(fù)發(fā)的情況，是目前慢性乙肝治療中面臨的棘手問題。中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)整體觀念，重視局部與整體的統(tǒng)一協(xié)調(diào)，主張辨證施治，近年在慢性乙型病毒性肝炎的治療上具有明顯優(yōu)勢，本研究采用扶正肝復(fù)丸聯(lián)合恩替卡韋治療肝脾濕熱證乙型病毒性肝炎，臨床療效顯著。現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2014年5月至2016年5月我院收治符合《中藥新藥治療病毒性肝炎臨床研究指導(dǎo)原則》[4]肝脾濕熱證慢性乙型肝炎患者79例，肝脾濕熱證慢性乙肝主證：脘悶、黃疸、疲乏倦怠、苔黃膩，次證：肋痛、口苦、腹脹脈滑數(shù)。符合主癥任意兩項(xiàng)或具備主癥滿足次癥兩項(xiàng)者。按照數(shù)字隨機(jī)法將患者隨機(jī)分為對照組(42例)與觀察組(37例)。其中對照組男29例，女13例，平均年齡(47.41±9.46)歲，病程(4.42±2.12)年；對照組男23例，女14例，平均年齡(48.92±11.46)歲，病程(4.31±2.62)年。兩組患者的年齡、性別、病程等一般資料差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者均知情同意并簽署同意書，本研究在我院倫理委員會(huì)報(bào)備并通過審查。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②病毒載量(HBV-DNA)大于104拷貝/ml；③符合中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他可導(dǎo)致肝臟損傷的病毒感染；②合并有其他原因(如藥物性、酒精性、自身免疫性等)導(dǎo)致的肝炎；③合并有其他系統(tǒng)嚴(yán)重病變或惡性腫瘤；④妊娠或哺乳期婦女；⑤患有精神疾病或無法妥善溝通、遵從醫(yī)囑。

2 治療方法 對照組患者給予恩替卡韋分散片(國藥準(zhǔn)字H20100019)0.5mg/d口服抗病毒治療。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予我院生產(chǎn)的扶正肝復(fù)丸(豫藥制字z20121500(駐))口服，6g/次，3次/d。扶正肝復(fù)丸方劑組成：太子參、茵陳蒿、黃芪、白花蛇舌草、板蘭根、敗醬草、貫眾、土茯苓、柴胡、茯苓、丹參、紫草、淫陽藿、苦參、仙茅等。

3 肝功能檢測 比較兩組患者在治療的第4周、第8周和第16周時(shí)肝功能、乙肝五項(xiàng)和HBV-DNA病毒載量的情況。所有患者隨訪至少4個(gè)月，評(píng)估其用藥后相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

采集患者空腹靜脈血10 ml，置于EDTA抗凝管內(nèi)，使用全自動(dòng)生化分析儀和配套試劑，進(jìn)行檢測分析。乙型肝炎病毒五項(xiàng)檢測:使用全自動(dòng)免疫分析儀及相關(guān)試劑盒(安圖生物)，采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測。HBV-DNA測定:使用ABI 7500熒光定量PCR儀(和乙型肝炎病毒核酸定量檢測試劑盒(鑫諾美迪，北京)檢測，采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法進(jìn)行檢測，所有操作嚴(yán)格按照相關(guān)說明進(jìn)行。以HBV-DNA>1.0×103copies/ml為診斷陽性。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)自制《中醫(yī)癥候療效判定計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)》對患者治療前后癥狀和體征進(jìn)行評(píng)價(jià)，中醫(yī)癥候療效指數(shù)(N)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。臨床治愈：患者癥狀體征基本或完全消失，N≥95%；顯效：患者癥狀體征明顯改善，N≥70%；有效：患者癥狀體征有所好轉(zhuǎn)，N≥30%；無效：患者癥狀體征改善不明顯或病情進(jìn)展，N<30%。

結(jié) 果

1 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分及療效 兩組患者治療16周后，觀察組患者臨床治愈18例、顯效11例、有效6例，無效2例，總有效率為(35/37)94.6%；對照組患者臨床治愈8例，顯效10例，有效12例，無效17例，總有效率為(30/42)71.4%。治療前兩組患者中醫(yī)癥候積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組中醫(yī)癥候積分均明顯下降(P<0.05)，與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較(分)

注：與治療前比較，△P<0.05；與對照組比較，▲P<0.05

2 兩組患者治療后肝功能恢復(fù)情況比較 兩組患者入院時(shí)肝功能都有一定的損傷，對照組經(jīng)過治療后第4周、8周、16周肝功能指標(biāo)下降到正常范圍內(nèi)達(dá)到5(11.9)例、17(40.5%)例和29(69%)例。而觀察組患者在治療第4周、8周、16周后肝功能指標(biāo)下降到正常范圍內(nèi)分別達(dá)到16(43.2%)例、29(78.45%)例和33(89.2%)例。經(jīng)比較對照組第4周、第8周和第16周的肝功能恢復(fù)比率都明顯低于觀察組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療后肝功能恢復(fù)率比較 [例(%)]

注：與對照組比較，▲P<0.05

3 兩組患者治療后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg滴度比較 兩組患者在治療16周后，對照組患者的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg滴度下降50%的患者分別低于觀察組，經(jīng)比較兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)， 見表3。

表3 兩組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg滴度比較[例(%)]

注：與對照組比較，▲P<0.05

4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況及耐藥性的比較 對照組患者中有4例(9.5%)患者出現(xiàn)了頭暈、嘔吐、乏力等不良藥物反應(yīng)；觀察組中無類似反應(yīng)出現(xiàn)；兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。另外在第16周時(shí)對所有患者進(jìn)行耐藥性檢測，均未檢測到耐藥基因的表達(dá)。

討 論

慢性乙型肝炎是指乙肝病毒檢測為陽性，病程超過半年或發(fā)病日期不詳?shù)R床出現(xiàn)慢性肝炎表現(xiàn)的患者。臨床上主要表現(xiàn)為乏力、惡心、腹脹、肝區(qū)疼痛等，且一般伴有肝功能的異常。據(jù)估計(jì)，全世界約有2.4億人慢性感染乙型肝炎，且每年有超過68萬人死于乙型肝炎并發(fā)癥，包括肝硬化和肝癌[6-7]。目前，對于慢性乙肝的治療，主要以口服抗病毒藥(主要有拉米夫定、替諾福韋等)為主的藥物治療，可以延緩肝硬化的進(jìn)程、降低肝癌的病發(fā)率，提高長期存活率和生活質(zhì)量。但大多數(shù)情況，這些藥物都只能有效抑制HBV病毒的復(fù)制，無法完全治愈乙型肝炎的感染，因此患者必須長期甚至終生無藥。恩替卡韋是一種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其可以有效抑制HBV的復(fù)制和數(shù)量，其適用于病毒復(fù)制活躍、血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的患者，其具有強(qiáng)效、多基因屏障、低耐藥等的特點(diǎn)[8-9]。

研究表明[10-11]，慢性乙型病毒性肝炎主要病變表現(xiàn)為濕熱特征，且濕熱活動(dòng)與患者血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高正相關(guān)。慢性乙型病毒性肝炎中醫(yī)辨證分型較為復(fù)雜，患者證型主要集中在肝郁脾虛和肝膽濕熱兩者[12]，本研究根據(jù)患者臨床癥狀體征納入37例肝脾濕熱型患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示采用扶正肝復(fù)丸聯(lián)合恩替卡韋治療16周后患者的臨床癥狀體征明顯改善，治療后肝功能恢復(fù)情況以及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg滴度指數(shù)明顯低于對照組，表明扶正肝復(fù)丸輔助治療慢性乙型肝炎能夠有效改善患者的癥狀和體征、幫助患者肝功能的恢復(fù)、增加乙肝病毒標(biāo)志物的陰轉(zhuǎn)率。扶正肝復(fù)丸方中太子參，黃芪扶正祛邪補(bǔ)虛；白花蛇舌草、板蘭根、貫眾、敗醬草、土茯苓、紫草、苦參清熱解毒；柴胡、茵陳蒿疏肝利濕；丹參、茜草、牡丹皮活血化瘀，通絡(luò)調(diào)肝；淫陽藿、仙茅補(bǔ)腎，全方配伍組合起到了扶正祛邪，標(biāo)本兼治，平衡陰陽的作用。在本次實(shí)驗(yàn)過程中用藥安全，無不良反應(yīng)出現(xiàn)。

綜上所述，扶正肝復(fù)丸對于肝脾濕熱型慢性乙型病毒性肝炎輔助治療臨床療效顯著，能有效改善患者的臨床癥狀、抑制病情進(jìn)展、清除乙肝病毒、改善患者肝功能、提高患者生活質(zhì)量。

[1] 成 軍. 慢性乙型肝炎治療的過去、現(xiàn)在和未來[J]. 中華試驗(yàn)和臨床感染病雜志：電子版，2015，9(1)：1-3.

[2] 嚴(yán)麗波，唐 紅. 慢性乙型肝炎診治進(jìn)展和展望[J]. 實(shí)用醫(yī)院臨床雜志[J]. 2016，13(2)：5-9.

[3] 程 琦，施光峰. 慢性乙型肝炎治療進(jìn)展及新策略[J]. 傳染病信息，2016，29(2)：109-112.

[4] 龔楓評(píng),韓 旭,龔俞睿,王景華. 慢性乙肝病因病機(jī)治法探要[J]. 陜西中醫(yī),2016,37(10):1392-1393.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)[J]. 中國病毒病雜志，2015，31(6)：1941-1960.

[6] Papatheodoridis G，Vlachogiannakos I，Cholongitas E，etal. Discontinuation of oral antivirals in chronic hepatitis B: A systematic review[J]. Hepatology，2016，63(5)：1481-1492.

[7] 張 謹(jǐn),車改云,秦延軍. 新核苷(酸)類似物對乙肝患者肝硬化失代償期的影響分析[J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志,2016,45(8):1007-1008.

[8] 丁 然. 慢性乙型病毒性肝炎的中醫(yī)病位研究[D].中國中醫(yī)科學(xué)院,2013.

[9] 鄔振國,周高東,陳永永,等.復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床研究[J].藥物評(píng)價(jià)研究,2017,40(3):351-355.

[10] 孫元培,郭曉霞.基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)挖掘姜良鐸教授治療慢性乙型肝炎方藥規(guī)律[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2017,23(6):210-217.

[11] 劉 芬,張大坤,蘇 峰.復(fù)方黃櫨口服液治療慢性乙型肝炎濕熱蘊(yùn)結(jié)證的隨機(jī)對照研究[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2017,23(3):175-180.

[12] 葉永安,田德祿,蔣 健,等.1003例慢性乙型肝炎(ALT≥2×ULN)患者中醫(yī)常見癥狀及證候分布特點(diǎn)研究[J].世界中醫(yī)藥,2015,10(9):1293-1298,1304.