重癥急性胰腺炎合并腹腔出血的處理

吳景奕 毛恩強(qiáng)

隨著早期“強(qiáng)化治療方案”理念的深入，重癥急性胰腺炎(SAP)的救治成功率增至85%～90%，但余下的10%～15%患者仍未能痊愈[1]。其主要原因之一是早期(72 h內(nèi))發(fā)生急性腎功能衰竭(acute renal failure, ARF)和感染期的處理不當(dāng)。而ARF導(dǎo)致死亡率增加的原因是腹腔及腹膜后大出血。

一、腹腔出血的發(fā)病機(jī)制

1．中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(neutrophilelastase, PMNE)裂解血管壁的彈性纖維：急性胰腺炎(AP)早期胰腺腺泡自我激活釋放的酶中，PMNE既是加重胰腺損傷的重要介質(zhì)，又是粒細(xì)胞過度激活和炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)志物。PMNE主要水解彈性纖維從而損傷胰周血管壁中的彈性蛋白導(dǎo)致出血，其活性是胰源性彈性蛋白酶的100倍。大血管管壁損傷后，尤其是動(dòng)脈，隨著血壓的搏動(dòng)而發(fā)生假性動(dòng)脈瘤破裂出血。同樣，嚴(yán)重的腹腔感染導(dǎo)致的大量中性粒細(xì)胞激活是引發(fā)腹腔出血的前提條件。

2．血管脆性增加：急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)時(shí)大量尿素氮、肌酐等物質(zhì)沉淀在微血管壁上導(dǎo)致血管脆性增加，表現(xiàn)為清創(chuàng)手術(shù)時(shí)創(chuàng)面滲血非常嚴(yán)重。此外，若患者既往有自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎等，使動(dòng)脈周圍纖維組織增生變性而造成血管基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，脆性增加，一旦合并重癥AP則出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

3．全身炎癥反應(yīng)啟動(dòng)凝血功能障礙：SAP早期的全身炎癥風(fēng)暴釋放大量促炎因子，如TNF-α、IL-6、血小板活化因子等，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管內(nèi)微血栓形成。如不阻止這一惡性循環(huán)可造成凝血因子消耗和血小板下降，全身出血風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，在酒精性AP時(shí)肝功能損傷致凝血因子合成能力下降也是出血的危險(xiǎn)因素之一。

4．手術(shù)及其他操作損傷：手術(shù)后即時(shí)發(fā)生的出

(毛恩強(qiáng)，醫(yī)學(xué)博士、教授、博士生導(dǎo)師。現(xiàn)任上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院急診科主任。長期從事內(nèi)科、外科等急危重病的臨床與科研工作，具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，倡導(dǎo)以臟器功能保護(hù)為核心的“救”與“治”的高度統(tǒng)一。尤其是在膿毒癥以及重癥胰腺炎治療方面具有許多獨(dú)到的見解。曾獲得中華醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、教育部科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)等獎(jiǎng)項(xiàng)。發(fā)表醫(yī)學(xué)論著、論文140余篇，其中第一作者、通訊作者的SCI文章30余篇。獲得國家級(jí)、市級(jí)科研等科研課題15余項(xiàng)。)

血與手術(shù)時(shí)過度清除胰腺尚未脫落的壞死組織有關(guān)。此外，血管骨骼化后缺乏脂肪保護(hù)、術(shù)后病灶處殘余感染及壞死組織脫落、反復(fù)的壞死組織清除和引流管的壓迫同樣也是導(dǎo)致出血的原因。內(nèi)鏡和微創(chuàng)操作清除壞死組織過程中也存在損傷血管和剝脫組織的情況。

5．其他：其他出血的原因包括連續(xù)血液凈化過程中肝素抗凝不當(dāng)，某些特殊疾病(血友病、梅毒等)先天性凝血功能異?；蚣膊?duì)血管本身存在炎癥損傷等，都可在AP的病程中出血。

二、腹腔出血分類

SAP相關(guān)的腹腔出血大致可分為消化道出血和腹腔內(nèi)出血兩類。

1．消化道出血：臨床表現(xiàn)主要有嘔血、黑便等，通常胃腸道出血超過500 ml/d。常見消化道出血病因有區(qū)域性門脈高壓引起的胃底靜脈曲張出血、應(yīng)激性潰瘍出血和ERCP術(shù)后損傷引起的膽道出血，均屬于上消化道出血；在感染期也會(huì)并發(fā)下消化道出血，其常見原因是腸道真菌感染，尤其是曲霉菌感染。曲霉菌侵襲腸黏膜的小血管而引發(fā)出血，它多為腸黏膜下小靜脈出血，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響較為緩慢，一旦發(fā)生黏膜下小動(dòng)脈出血?jiǎng)t易引發(fā)血流動(dòng)力學(xué)的急性異常。脾靜脈回流受阻是胰源性門脈高壓的主要原因，表現(xiàn)為脾臟腫大和脾胃區(qū)靜脈曲張，而對(duì)肝功能和門靜脈沒有影響，且食管下段靜脈曲張并不明顯，這是胰源性門脈高壓的主要病理特征[2]。SAP早期應(yīng)激導(dǎo)致多臟器功能障礙可造成胃酸分泌增加，胃黏膜屏障破壞，引發(fā)急性胃黏膜潰瘍出血，平均發(fā)病率在8%左右，原發(fā)病越重，其發(fā)生率越高。應(yīng)激性潰瘍以胃底胃體為主，表現(xiàn)為多發(fā)性糜爛潰瘍，潰瘍深度可至黏膜下層，甚至達(dá)漿膜層。SAP如存在入住ICU時(shí)間>1周、機(jī)械通氣>48 h或多臟器受損等高危因素，可預(yù)防性應(yīng)用黏膜保護(hù)劑防止消化道出血[3]。ERCP作為膽源性胰腺炎祛除病因的重要手段，雖然早期術(shù)后出血發(fā)生率不高，但仍不容忽視，其中高血壓和嵌頓結(jié)石是出血的危險(xiǎn)因素[4]。術(shù)前完善準(zhǔn)備，控制血壓，術(shù)中規(guī)范操作和有效止血，避免乳頭括約肌切開，配合止血藥物等可降低術(shù)后出血的發(fā)生率。下消化道出血最為多見是侵襲性腸道真菌感染，另外也偶遇結(jié)腸漏導(dǎo)致的腸壁血管損傷引起的下消化道大出血。

2．腹腔內(nèi)出血：臨床上出現(xiàn)新發(fā)腹痛腹脹癥狀，無法解釋的血紅蛋白急劇下降伴血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，影像學(xué)提示有出血征象(低密度增強(qiáng)影)均可診斷為腹腔內(nèi)出血。病因主要有胰腺壞死膿腫或假性囊腫對(duì)血管的腐蝕，包括囊腫內(nèi)出血以及假性動(dòng)脈瘤破裂等。假性動(dòng)脈瘤在胰腺炎出血并發(fā)癥中占4%～10%，常發(fā)生在AP發(fā)病后3～4周，但時(shí)間長短不一，有病案報(bào)道AP合并右肝動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤是在起病1年后復(fù)發(fā)時(shí)發(fā)現(xiàn)[5]。出血方式有胃腸內(nèi)破裂、腹腔內(nèi)破裂、腹膜后破裂和囊腔內(nèi)破裂。明確診斷直接關(guān)系到治療方式的選擇。數(shù)字減影血管造影(digital subtracted angiography，DSA)是確診假性動(dòng)脈瘤出血的重要手段，當(dāng)出血量>0.5 ml/min時(shí)可發(fā)現(xiàn)造影劑外滲；假性囊腫內(nèi)出血見于胰腺炎后期包裹的胰液侵犯大血管，酒精性胰腺炎時(shí)假性囊腫內(nèi)出血是出血并發(fā)癥的常見形式。腹腔內(nèi)出血可分為創(chuàng)面滲血、外科出血和凝血功能障礙3類。彌散性創(chuàng)面滲血包括手術(shù)中創(chuàng)面滲血和手術(shù)后引流管滲血，屬于亞急性出血，但可以導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)異常，最終患者因?yàn)闊o法止血而發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)死亡。外科出血(血管性出血)主要包括胰腺清創(chuàng)引流術(shù)時(shí)因清創(chuàng)范圍過廣或保護(hù)不當(dāng)造成的醫(yī)源性損傷，引流管位置不佳、感染積聚導(dǎo)致的出血復(fù)發(fā)，外科換藥操作導(dǎo)致的血管損傷等。通常需要外科干預(yù)止血或DSA下栓塞止血。腹腔出血盡管發(fā)病率較低，但一旦出血，病死率相當(dāng)高。據(jù)瑞典隆德醫(yī)院報(bào)道[6]，AP總體出血率為1.4%～14.5%，大出血死亡率為34%～52%。腹腔出血部位常見于脾動(dòng)脈、胃十二指腸動(dòng)脈、胰十二指腸動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈、胃網(wǎng)膜動(dòng)脈、橫結(jié)腸系膜血管等。印度的研究報(bào)道[7]，AP大約有6.2%的出血率，大多為男性，AP發(fā)病至出血平均為27 d。出血的高危因素為胰腺壞死、膿毒癥、液體積聚和器官功能衰竭。假性動(dòng)脈瘤出血應(yīng)用DSA治愈率高，單純出血致死的比例不高，感染引起的多器官功能障礙綜合征(MODS)依然是死亡的主要原因。彌漫性血管內(nèi)凝血功能障礙主要是因?yàn)楦腥緦?dǎo)致的DIC。嚴(yán)重感染和創(chuàng)面滲血、外科出血等均可導(dǎo)致。一旦發(fā)生，預(yù)后不良。

三、預(yù)防與治療

1．創(chuàng)面滲血和外科出血的處理

(1)防止急性反應(yīng)期發(fā)生ARF。ARF是導(dǎo)致創(chuàng)面滲血和外科出血最為常見的原因，即使腎臟功能完全恢復(fù)后，在感染期手術(shù)時(shí)仍可發(fā)生出血，因此必須積極預(yù)防ARF的發(fā)生。急性期發(fā)生ARF的最主要原因是液體復(fù)蘇延遲或過度液體復(fù)蘇引發(fā)的急性腹腔間隔室綜合征。早期規(guī)范化地按照SAP“強(qiáng)化治療方案”進(jìn)行治療是防止ARF的關(guān)鍵。急診反應(yīng)期的控制性液體復(fù)蘇策略既解決了容量缺乏，又防止了液體型的腹腔高壓。其他措施還包括早期腸內(nèi)營養(yǎng)和腹腔引流，減少腸道菌群易位和炎癥刺激，有效避免后期胰腺感染發(fā)生，降低感染腐蝕血管的可能。一旦發(fā)生ARF則必須開始預(yù)防出血。上海瑞金醫(yī)院的治療策略[8]是在SAP合并AKI時(shí)開始給予Vit C 10～50 g/d和烏司他丁100萬U/d，持續(xù)至腎功能恢復(fù)后1周，圍手術(shù)期應(yīng)用1周，同時(shí)應(yīng)用血液透析控制血肌酐<300 μmol/L可減少術(shù)后創(chuàng)面滲血。烏司他丁在SAP腹腔出血的并發(fā)癥中可能起到保護(hù)的作用，但仍需大樣本臨床研究證實(shí)。

(2)防止醫(yī)源性損傷。無論哪種外科操作介入治療均應(yīng)當(dāng)防止醫(yī)源性損傷血管，尤其是經(jīng)內(nèi)鏡行胃假性囊腫穿刺置管引流術(shù)時(shí)一定注意避開胃壁的血管區(qū)，防止導(dǎo)致致命性大出血。而選擇合理的手術(shù)時(shí)機(jī)、良好的手術(shù)技巧和術(shù)后引流管的規(guī)范管理是防止血管損傷的關(guān)鍵。每一個(gè)階段的手術(shù)技巧均不一致，但損傷控制性手術(shù)的理念應(yīng)貫穿于全病程[9]。2～3周內(nèi)由于腹腔組織水腫、胰酶腐蝕而致組織高度脆弱，手術(shù)時(shí)極易撕破，造成大出血，且難以止血。3周或4周后由于胰外侵犯的包裹、壞死組織感染等進(jìn)一步侵襲破壞周圍大血管，一旦清除這些壞死組織或假性囊腫則可能造成術(shù)后腹腔大出血的危險(xiǎn)。原則上不建議術(shù)中過多清除附著在大血管壁上的組織。

(3)出血處理方法。止血主要方法包括開腹手術(shù)、床邊直視下止血、DSA等。開腹手術(shù)創(chuàng)傷大，但便捷徹底，適合動(dòng)、靜脈出血的治療，但麻醉后常常找不到出血部位而導(dǎo)致反復(fù)手術(shù)。可以在術(shù)中短時(shí)間應(yīng)用去甲腎上腺素提升血壓而找到出血部位。如果腹腔敞開，可以直接在床邊栓塞。DSA不僅可以實(shí)時(shí)發(fā)現(xiàn)出血部位，明確診斷，還可通過栓塞動(dòng)脈起到治療作用，相對(duì)于創(chuàng)傷及風(fēng)險(xiǎn)較大的手術(shù)治療，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞簡便微創(chuàng)，是AP合并假性動(dòng)脈瘤出血的首選緊急治療方案。栓塞材料以彈簧圈為主，其優(yōu)點(diǎn)為定位釋放準(zhǔn)確，不易再通且能保留正常動(dòng)脈分支[10]。但對(duì)于靜脈出血以及多處動(dòng)脈出血者則不適合進(jìn)行導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞，同時(shí)股動(dòng)脈穿刺操作不當(dāng)會(huì)有后腹膜血腫，反復(fù)動(dòng)脈栓塞容易造成所支配臟器供血不足，引起胃腸道壞死等并發(fā)癥。

2．消化道出血的處理：對(duì)于消化道出血來說，明確出血部位是治療的關(guān)鍵。急診內(nèi)鏡對(duì)此有幫助，但是關(guān)鍵在于預(yù)防。

(1)應(yīng)激性潰瘍。急性反應(yīng)期主要是盡早應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍或聯(lián)合應(yīng)用生長抑素。

(2)胰源性門脈高壓。早期控制胰腺炎癥可使部分脾靜脈血栓消退，降低門脈壓力。對(duì)于單純胃底靜脈曲張的患者一般采取非手術(shù)治療。對(duì)無法控制的活動(dòng)性出血可采用DSA下脾動(dòng)脈栓塞、手術(shù)結(jié)扎脾動(dòng)脈或切除脾臟。是否實(shí)施預(yù)防性脾切除尚有爭議，但對(duì)于胃鏡下異常粗大的靜脈曲張，日后破裂出血風(fēng)險(xiǎn)很大，尤其是長期飲酒患者應(yīng)考慮預(yù)防性脾切除[11]。 對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、無活動(dòng)性出血癥狀的患者建議非手術(shù)治療，給予輸血支持、全身應(yīng)用血凝酶及氨基苯酸等止血藥物。

(3)侵襲性真菌感染導(dǎo)致的消化道出血。真菌感染可累及任何一段消化道，以下消化道多見。對(duì)原因不明的亞急性消化道出血應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性給予口服和(或)靜脈抗真菌藥物治療。對(duì)于凝血異常導(dǎo)致的出血，在出血控制的情況下盡量減少晶體攝入，注意患者保溫，糾正酸中毒、維持水電解質(zhì)和酸堿平衡，避免死亡三角發(fā)生。同時(shí)根據(jù)凝血情況適當(dāng)補(bǔ)充凝血因子，糾正凝血障礙。難治性出血若無條件手術(shù)可應(yīng)用活化Ⅶ因子止血[12]。

3．DIC處理：單純的DIC極為少見，常常源于其他類型未控制的出血所致。但也有嚴(yán)重感染失控導(dǎo)致的DIC。此時(shí)唯一治療方法是肝素和(或)血液凈化，但必須在充分外科引流基礎(chǔ)之上。

總之，SAP合并腹腔出血是一種罕見卻十分致命的并發(fā)癥，早期合理規(guī)范的治療是避免出血的關(guān)鍵。治療上由于病因復(fù)雜，需要依靠消化內(nèi)科、重癥醫(yī)學(xué)、放射介入科、外科等多學(xué)科力量綜合診治。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] van Dijk SM, Hallensleben NDL, van Santvoort HC,et al. Acute pancreatitis: recent advances through randomised trials[J]. Gut, 2017,66(11): 2024-2032. DOI: 10.1136/gutjnl-2016-313595.

[2] Duszyńiska W, Lipińska-Gediga M, Domosawski P, et al. Haemorrhagic shock complicating acute pancreatitis[J]. Anestezjol Intens Ter, 2011,43(1):36-39.

[3] 孫家邦,王亞軍，李昂，等.重癥急性胰腺炎并發(fā)假性動(dòng)脈瘤大出血的處理.中華外科雜志，2007,45(11):730-732.

[4] Rana SS, Sharma V, Bhasin DK, et al. Gastrointestinal bleeding in acute pancreatitis: etiology, clinical features, risk factors and outcome[J]. Trop Gastroenterol, 2015,36(1):31-35.

[5] Harris S, Nadkarni NA, Naina HV, et al.Splanchnic vein thrombosis in acute pancreatitis: a single-center experience[J]. Pancreas, 2013,42(8):1251-1254. DOI: 10.1097/MPA.0b013e3182968ff5.

[6] Andersson E, Ansari D, Andersson R. Major haemorrhagic complications of acute pancreatitis[J]. Br J Surg, 2010, 97(9): 1379-1384.DOI: 10.1002/bjs.7113.

[7] Sharma PK, Madan K, Garg PK. Hemorrhage in acute pancreatitis should gastrointestinal bleeding be considered an organ failure[J]. Pancreas, 2008, 36(2):141-145.DOI: 10.1097/MPA.0b013e318158466e.

[8] 毛恩強(qiáng). 重癥急性胰腺炎急性反應(yīng)期的“強(qiáng)化治療方案”的進(jìn)展[J]. 國際外科學(xué)雜志, 2014,41(6):369-371. DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4203.2014.06.003.

[10] Zelenák K, Sinák I, Janík J, et al. Bleeding in acute pancreatitis treated by transcatheter arterial embolization with ethylene-vinyl alcohol copolymer (Onyx) [J]. Vasa, 2012,41(5):380-382.DOI: 10.1024/0301-1526/a000226.

[11] 周峰,萬赤丹,熊炯,等.重癥急性胰腺炎并發(fā)腹腔內(nèi)大出血的病因分析及診治體會(huì)[J].中華普通外科雜志,2004,19(11):664-665.DOI：10.3760/j.issn:1007-631X.2004.11.007.

[12] Greenberg JA, Hsu J, Bawazeer M, et al. Clinical practice guideline: management of acute pancreatitis[J]. Can J Surg, 2016, 59(2):128-140.