B型流感病毒研究進(jìn)展

焦鵬濤，范文輝，孫業(yè)平，劉文軍,3，李晶,3

1 中國科學(xué)院微生物研究所 病原微生物與免疫學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100101

2 廣西大學(xué) 動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，廣西 南寧 530004

3 中國科學(xué)院大學(xué)，北京 100049

流感病毒 (Influenza virus) 可引起人和其他動(dòng)物季節(jié)性或大流行性流感的發(fā)生，根據(jù)其核蛋白 (NP) 和基質(zhì)蛋白 (M1) 抗原性不同，可以分為A、B、C、D四個(gè)型[1-2]。其中，A型流感病毒(IAV) 流行廣泛，可感染人和多種動(dòng)物[3]，是引發(fā)人類及畜禽流感的主要類型。B型流感病毒(IBV) 宿主特異性較強(qiáng)，目前報(bào)道主要感染人和海豹[4-5]。C型流感病毒主要感染人和豬，D型流感病毒主要感染豬和牛[6]。其中，IBV是Francis等在1940年首次從患病兒童體內(nèi)分離獲得，隨后在 1971年，Chang等報(bào)道從犬中也分離得到了IBV，2000年荷蘭科學(xué)家Osterhaus等又從海豹中成功分離[4]。在長期的進(jìn)化中，根據(jù)病毒HA片段核苷酸序列差異，IBV主要分為兩大譜系，即以B/Victoria/2/87毒株為代表的 B-Victoria分支和B/Yamagata/16/88毒株為代表的B-Yamagata分支。

流感幾乎每年都會(huì)暴發(fā)，給人群造成了不同程度的呼吸系統(tǒng)疾病，對全球公共衛(wèi)生造成了嚴(yán)重的威脅。大流行性流感主要由IAV引發(fā)，但I(xiàn)BV引發(fā)的季節(jié)性流感同樣不容忽視。70多年來，IBV曾引起16次流感局部暴發(fā)和流行，感染后發(fā)病率和死亡率較高，多發(fā)于兒童及青少年[7-8]，研究人員對美國1976–1999年流感相關(guān)死亡的調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，IBV引起的死亡率僅低于IAV的H3N2亞型，高于 IAV的 H1N1亞型[9]，另外對美國1997–2009年間流感相關(guān)死亡的流行病學(xué)分析表明，由 IBV引發(fā)的死亡率約為 29%[10]。2017年入冬以來，以Yamagata譜系為主IBV與IAV中的H1N1、H3N2亞型在我國區(qū)域流行，且IBV在我國很多地區(qū)成為了引起流感發(fā)生的優(yōu)勢流行毒株，嚴(yán)重影響人們的健康[11]。本文綜述了IBV最新的研究進(jìn)展，旨在為疫苗的選擇使用及新型抗病毒藥物的研發(fā)提供科學(xué)依據(jù)及思路。

1 IBV的結(jié)構(gòu)特性

IBV為單股負(fù)鏈分節(jié)段RNA病毒，其基因組分為8個(gè)節(jié)段，編碼11個(gè)蛋白，分別為3種聚合酶蛋白PA、PB1、PB2，核蛋白NP，非結(jié)構(gòu)蛋白NS1，核輸出蛋白NS2，基質(zhì)蛋白M1，離子通道蛋白BM2和3種表面糖蛋白HA、NA、NB。其中，PB1由節(jié)段1編碼，PB1是一個(gè)轉(zhuǎn)錄酶，參與RNA轉(zhuǎn)錄延伸的過程中催化核苷酸的加入[9]。PB2由節(jié)段2編碼，該蛋白是CAP依賴的核酸內(nèi)切酶，參與病毒mRNA合成起始時(shí)引物的生成，即將宿主的帽子 RNA切下后轉(zhuǎn)移到自身 mRNA的5′端以起始病毒mRNA的轉(zhuǎn)錄[12]。PA由節(jié)段3編碼，主要參與病毒蛋白的磷酸化[13]。PA、PB1和 PB2一起組成流感病毒轉(zhuǎn)錄和復(fù)制所必需的RNA依賴的RNA聚合酶復(fù)合物[14]。血凝素蛋白HA由節(jié)段4編碼，HA的主要功能為識(shí)別宿主細(xì)胞膜上的唾液酸受體，促使病毒囊膜和細(xì)胞膜進(jìn)行融合，為病毒入侵宿主細(xì)胞提供便利[15]。NP由節(jié)段5編碼，NP是流感病毒的核蛋白，對病毒的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制起著關(guān)鍵的作用，是形成vRNP的主要骨架，也是區(qū)別不同類型流感病毒的主要依據(jù)之一[16]。NA和NB均由節(jié)段6編碼，NA是一種水解酶，具有水解唾液酸的活性，可將子代病毒從感染的細(xì)胞表面水解，促進(jìn)子代病毒的釋放。NB包括18個(gè)氨基酸殘基組成的胞外區(qū)、22個(gè)氨基酸殘基組成的跨膜區(qū)以及 60個(gè)氨基酸殘基組成的胞內(nèi)區(qū)，NB對病毒在體內(nèi)的復(fù)制及傳播不是必需的[14,16]。節(jié)段7編碼M1和BM2蛋白，M1為病毒的基質(zhì)蛋白，除了參與維持病毒的形狀外，還與病毒的復(fù)制效率有關(guān)，BM2則主要參與調(diào)控病毒粒子的脫殼，促進(jìn)病毒RNA的釋放等[17]。NS1和NS2均由節(jié)段8編碼，NS1是一個(gè)多功能蛋白，不但對病毒的復(fù)制至關(guān)重要，還參與抑制宿主細(xì)胞中干擾素介導(dǎo)的天然免疫抗病毒反應(yīng)[18-19]；NS2則主要參與病毒vRNP的出核[20]。另外，IBV與其他類型流感病毒的區(qū)別見表1。

2 IBV的流行病學(xué)

IBV具有季節(jié)性流行的特點(diǎn)，且對特殊人群易感。近年來，關(guān)于 IBV引起季節(jié)性流感的報(bào)道越來越多，IBV存在與H1N1及H3N2共同流行的趨勢，每隔2–4年會(huì)成為流行的優(yōu)勢毒株，且兩個(gè)譜系交替流行[9]。在我國歷史上IBV的感染高峰主要有3次，分別為1994年、1997年和2000年[21]。IBV不像IAV在自然界中存在中間宿主，因此不會(huì)引起流感大流行[22]。IBV除具有季節(jié)性局部流行的特點(diǎn)外，尤其對兒童、青少年及老人等特殊群體易感，Koutsakos等[23]對英國 2012–2013年間IBV感染人群年齡統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，主要集中在5–14歲；研究人員對 2008年澳大利亞季節(jié)性流感的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，54%的發(fā)病人群是由IBV引起的，且IBV感染者多數(shù)為兒童[24]，泰國[25]、蘇格蘭[26]、吉隆坡等[27]地也存在類似的情況，我國也不例外[28]。兒童自身抵抗力差，感染流感病毒后若得不到及時(shí)救治還會(huì)引發(fā)細(xì)菌的繼發(fā)性感染[29]，誘發(fā)心臟疾病，造成死亡。據(jù)美國流感研究與監(jiān)測中心報(bào)道，2010–2011年間因流感病毒感染死亡的兒童病例中被確診為IBV感染的比例高達(dá)38%[30]，中國疾病預(yù)防控制中心對我國2003–2008年流感病毒引起的死亡病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，超過一半以上的病例與IBV感染有關(guān)[31]。還有報(bào)道稱，IBV在兒童感染中引起的死亡率甚至高于 IAV[32]。Walther等[33]對IBV臨床感染病例研究發(fā)現(xiàn)，在B型流感兩個(gè)譜系中相對于 Yamagata系，Victoria系對兒童更易感，分析其原因發(fā)現(xiàn)與受體結(jié)合的偏好性有關(guān)，即Yamagata系主要結(jié)合α-2,6唾液酸，Victoria系既能結(jié)合α-2,6唾液酸，還可以結(jié)合α-2,3唾液酸；呼吸道中的唾液酸會(huì)隨著年齡的變化而發(fā)生改變，兒童呼吸道中主要含與Victoria系偏好結(jié)合的α-2,3唾液酸受體，而成年人呼吸道中主要含有與Yamagata系偏好結(jié)合的α-2,6唾液酸受體，這樣就造成了 Victoria系對兒童更易感的現(xiàn)象存在。

2017年入冬以來，我國大范圍暴發(fā)流感疫情，根據(jù)國家流感中心流感周報(bào) (http://ivdc.chinacdc.cn/cnic/zyzx/lgzb/) 發(fā)布的數(shù)據(jù)，對2017年第1周至2018年第12周次 (共64周) 數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，2017年第 1–46周，我國的南北地區(qū)流感的發(fā)生情況存在一定的差異。南部地區(qū)主要有3個(gè)高峰期，即第9–22周，主要以IBV的Victoria譜系與 H1N1共同流行為特征；25–40周為第2個(gè)高峰期，則出現(xiàn)了主要以 H3N2為優(yōu)勢毒株的特征；第41周至次年第12周為第3個(gè)高峰期，主要以IBV的Yamagata譜系與H1N1共同流行為特征 (圖 1A)。北部地區(qū)的第 1–15周，呈現(xiàn)出H3N2與 H1N1共同流行的特點(diǎn)，且具有 H1N1逐漸取代H3N2的趨勢。第16–46周間，北部地區(qū)流感病毒的檢出率一直處于較低水平 (圖1B)。2017年的第47周至2018年的第8周，無論是南部還是北部地區(qū)，流感均進(jìn)入高發(fā)期，尤其在 52周前后達(dá)到了發(fā)病高峰，主要流行的是 IBV的Yamagata譜系與H1N1為共同流行優(yōu)勢毒株；另外，我國南部地區(qū)還分離出了Victoria譜系毒株，所占比例較少。

3 IBV的免疫學(xué)

3.1 IBV誘發(fā)的天然免疫應(yīng)答

流感病毒感染宿主后，首先通過HA與細(xì)胞表面的唾液酸受體結(jié)合，介導(dǎo)了病毒的吸附與進(jìn)入，但與IAV不同，IBV的HA與唾液酸受體的結(jié)合力較弱[23-34]。IBV病毒進(jìn)入宿主后，首先觸發(fā)的是機(jī)體的天然免疫應(yīng)答，且誘發(fā)的天然免疫應(yīng)答比IAV更早更快[35]，Trevor等[36]認(rèn)為這與入核時(shí)間有關(guān)，IBV的vRNP是通過細(xì)胞內(nèi)吞作用的前段即初級內(nèi)體 (Early endosome) 入核，而IAV的vRNP則是通過細(xì)胞內(nèi)吞作用的中段即次級內(nèi)體 (Late endosome) 入核，因此IBV誘發(fā)了更早更快的宿主天然免疫應(yīng)答。有報(bào)道稱，IBV在 DC細(xì)胞中誘發(fā)的干擾素不但比 IAV早 (IBV感染后2–4 h干擾素-λ的mRNA即可達(dá)到峰值，而IAV感染后誘發(fā)的干擾素-λ的mRNA卻在8–16 h達(dá)到峰值)，而且干擾素的產(chǎn)生與病毒的復(fù)制及轉(zhuǎn)錄無關(guān)[4]。IBV引起的宿主天然免疫應(yīng)答主要是通過RIG-I介導(dǎo)的信號通路完成的，其機(jī)制為NS1蛋白的 N端與 TRIM25發(fā)生結(jié)合，進(jìn)一步形成RIG-I/TRIM25/NS1三元復(fù)合物，阻止了NS1的C端對RIG-I泛素化的抑制，從而保證了RIG-I迅速發(fā)生泛素化并定位于線粒體，將信號向下游傳導(dǎo)，引起下游轉(zhuǎn)錄因子的活化，引發(fā)了宿主中大量炎癥因子、干擾素及干擾素誘導(dǎo)基因等免疫因子的表達(dá)[37]。另有報(bào)道指出，MDA-5介導(dǎo)的信號通路在IBV引起的天然免疫應(yīng)答中也起到了一定的輔助作用[38]。干擾素誘導(dǎo)基因PKR在細(xì)胞及動(dòng)物水平上均能抑制IBV的復(fù)制，而PKR的產(chǎn)生則依賴于vRNP在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的出現(xiàn)，且vRNP在體外也可以激活PKR的生物活性[21]。

3.2 IBV誘發(fā)的體液免疫應(yīng)答

與IAV相同，IBV誘發(fā)的抗體主要是針對HA蛋白產(chǎn)生的，HA中存在 4個(gè)主要抗原表位，主要位于其頭部的球狀區(qū)，分別為第 116–137位、141–150 位、162–167 位和 194–202 位氨基酸[39]。盡管IBV的不同分支的HA抗原性不同，但是針對HA的抗體仍具有一定的交叉保護(hù)作用，這可能是因?yàn)樵伎乖圹E相近引起的[40-41]，除了HA外，NA也能誘發(fā)產(chǎn)生中和抗體并保護(hù)小鼠抵抗亞致死量IBV的攻擊，且IBV Yamagata分支NA誘發(fā)的中和抗體還可以抵抗Victoria分支的感染，具有交叉免疫保護(hù)的功能[41]。

針對IBV的廣泛中和抗體是近年來研究的熱點(diǎn)。首次報(bào)道的 IBV廣泛中和單克隆抗體是CR8033、CR8071和CR9114，這3種單抗均可以保護(hù)小鼠免受兩個(gè)不同分支 IBV的致死劑量攻擊，其中CR8033和CR8071分別識(shí)別HA頭部的兩個(gè)不同保守抗原表位，而 CR9114則識(shí)別 HA莖部的保守性抗原表位，并且對IAV (包括H1、H3、H5、H7和H9亞型) 也具有交叉保護(hù)。另外，單抗CR8033和單抗CR8071是通過抑制子代IBV的釋放而不是抑制IBV的進(jìn)入實(shí)現(xiàn)其抗病毒功能的[42]，還有研究人員篩選到了針對 IBV的單抗46B8，該單抗也具有廣泛的中和IBV的作用，其結(jié)合位點(diǎn)為HA的保守性抗原表位，通過阻斷HA與唾液酸受體的結(jié)合發(fā)揮中和作用。通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，46B8還可以保護(hù)小鼠抵抗HA結(jié)合位點(diǎn) (301位絲氨酸突變?yōu)楸奖彼? 突變的致死劑量的IBV的攻擊，隨后研究人員開發(fā)了一種更廣泛的IBV單抗C12G6，該單抗具有比先前文獻(xiàn)報(bào)道的廣泛單抗和抗病毒藥奧司他韋更廣泛有效的特點(diǎn)，可以保護(hù)小鼠及雪貂免受兩種分支的IBV致死劑量的攻擊，且該單抗與奧司他韋聯(lián)用時(shí)，還可以提高奧司他韋的療效，具有輔助治療IBV感染的效果[43]。除了HA外，還有研究人員篩選到了針對 NA的單抗 1F2，該單抗不但具有廣泛的抗兩個(gè)分支IBV的特點(diǎn)，而且其保護(hù)及治療效果比目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案更好[44]。

3.3 IBV誘發(fā)的細(xì)胞免疫應(yīng)答

關(guān)于CD8+T細(xì)胞在IAV感染后的免疫應(yīng)答中的作用目前已廣泛研究，但CD8+T細(xì)胞在IBV感染過程中的作用卻鮮有報(bào)道。研究人員將小鼠的抗體應(yīng)答相關(guān)基因敲除后進(jìn)行IBV感染發(fā)現(xiàn)，該小鼠仍然能通過 CD8+T細(xì)胞依賴的途徑抵抗IBV的攻擊，且初次感染后還可以通過CD8+T細(xì)胞和 CD4+T細(xì)胞依賴的途徑保護(hù)小鼠免受 IBV的二次感染[45]，該結(jié)果說明同IAV類似，IBV感染后可以引起機(jī)體的 T細(xì)胞免疫應(yīng)答，并在抗IBV感染的過程中發(fā)揮著重要的作用。通過與IAV的同功序列進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，IBV的核蛋白 NP上也具有保守的T細(xì)胞抗原表位，包括第30–38位、56–68位、82–94位及 263–271位等[46-47]，隨后又有研究人員證明僅第30–38位可以誘導(dǎo)IBV多克隆細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞 (CTLs) 中干擾素γ的產(chǎn)生[48]。另外，部分IAV的PB1的保守性T細(xì)胞表位在IBV的PB1中也存在，說明該表位是保守的，但針對該表位的T細(xì)胞反應(yīng)是否具有交叉反應(yīng)及交叉保護(hù)活性，還需要進(jìn)一步驗(yàn)證[49]。除了NP、PB1外，HA上也存在CD4+T細(xì)胞表位，而且該表位在IAV的16個(gè)亞型及IBV中較保守且針對該表位的CD4+T細(xì)胞反應(yīng)具有交叉保護(hù)活性[50]。

4 IBV的防治

目前已注冊的流感病毒治療的藥物分為兩類，分別為金剛烷胺類及神經(jīng)氨酸酶抑制劑類(NAIs)。其中金剛烷胺類主要通過抑制IAV的M2的離子通道功能實(shí)現(xiàn)其抗病毒作用，但不能抑制IBV的BM2的功能，主要因?yàn)镮BV的BM2上的極性氨基酸殘基阻斷了該藥物與離子通道孔的接觸，因此，金剛烷胺類藥物不能用于B型流感的治療[51]。抑制劑類藥物，如奧司他韋和扎那米韋，可通過抑制神經(jīng)氨酸酶NA的水解活性來阻斷子代病毒的釋放，對IAV和IBV都有抑制作用，但隨著耐藥毒株的出現(xiàn)，其抗病毒效果也呈現(xiàn)出一定的差異。通過對臨床治療數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，扎那米韋抗IBV的效果要優(yōu)于奧司他韋[10]。

雖然抑制劑類藥物對流感病毒有良好的治療效果，但長期使用會(huì)導(dǎo)致耐藥毒株的產(chǎn)生，且目前已出現(xiàn)多株耐藥毒株 (如 NA蛋白中 E119A、R152K、D198N、I222T、H274Y和 R371K等突變) 的報(bào)道[10,52-53]，這些耐藥毒株將來是否會(huì)在人群中造成感染并流行，現(xiàn)在還不可預(yù)知，因此近年來已有研究人員進(jìn)行了針對IBV的廣泛中和抗體的研發(fā)，該抗體的使用可以顯著提高人們對IBV的預(yù)防及治療效果。

首例報(bào)道的廣泛中和單克隆抗體 CR8033、CR8071和CR9114可以完全保護(hù)小鼠抵御兩個(gè)不同分支 IBV致死劑量的攻擊，且 CR8033和CR8071可以中和全部 IBV的測試株。由于CR8033、CR8071和 CR9114分別識(shí)別頭部受體結(jié)合域、頭部底部的殘留酯酶域和莖部高度保守的抗原表位，不存在抗原表位的競爭結(jié)合，且這3株抗體都具有顯著的保護(hù)性，提示 3株抗體可聯(lián)合使用，以增強(qiáng)效果[42]。5A7是針對IBV HA莖部保守型抗原表位的另一株單克隆抗體，其識(shí)別位點(diǎn)與CR9114不同，較CR9114的識(shí)別位點(diǎn)更保守，可以中和覆蓋1980年至近年的IBV毒株，保護(hù)小鼠免受致死劑量的 B/Victoria/2/87類似株的攻擊[54]。C12G6為人源化的鼠單克隆抗體，為人IgG1的Fc區(qū)與鼠IgG的V區(qū)嵌合體，減少了異源性抗體的免疫原性，同時(shí)保留了親本抗體特異性結(jié)合抗原的能力，可以廣泛中和1940年后的祖先譜系至近年的兩個(gè)分支的 IBV，可以保護(hù)小鼠和雪貂抵御致死劑量兩個(gè)分支的IBV的攻擊。與之前報(bào)道的廣泛單克隆相比，C12G6具有更好的治療效果，包括致死劑量攻擊后的完全保護(hù)、體重?zé)o顯著差異及顯著降低的病毒滴度。C12G6具有很高的血凝抑制效價(jià)，說明其結(jié)合的抗原表位位于HA的頭部區(qū)域，與CR8033相似，C12G6識(shí)別的抗原表位與受體結(jié)合域較接近，在IBV中高度保守。C12G6與CR8033存在競爭結(jié)合，顯示二者識(shí)別的抗原表位存在一定的重疊區(qū)域。C12G6可通過阻止病毒進(jìn)入、膜融合及病毒釋放等多方式抑制病毒，同時(shí)還表現(xiàn)出分支特異性的抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用 (ADCC)，在體外具有強(qiáng)大的補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用，為抗 IBV中和抗體在臨床中的應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)[55-56]。與 C12G6、CR8033與 CR8071抗體相似，46B8也通過與HA頭部區(qū)域的抗體表位結(jié)合，阻止病毒與受體的結(jié)合、膜融合及病毒釋放等，可體外誘導(dǎo)ADCC，完全保護(hù)小鼠抵御感染后72 h的致死劑量IBV的攻擊[57]。除了HA外，NA也具有保守的抗原表位，并可誘導(dǎo)具有中和活性的單克隆抗體1F2，降低兩個(gè)分支的IBV攻擊后小鼠的發(fā)病率及死亡率[44]。與奧司他韋相比，抗 NA的單克隆抗體HCA2在治療致死劑量IBV攻擊72 h后表現(xiàn)出更好的效果，對兩株藥物耐受突變株IBV (E117D 和D197E) 也有治療效果[58-59]。上述廣泛中和抗體證明了IBV的HA及NA蛋白中存在保守性中和抗體表位，這些抗體有望研發(fā)為有價(jià)值的臨床治療及預(yù)防產(chǎn)品，為B型流感病毒的防控提供理論基礎(chǔ)。

表1 不同類型流感病毒的比較Table 1 Comparison of different types of influenza viruses

除了研發(fā)新型抗流感病毒的化學(xué)藥物及中和抗體外，對易感人群在流感高發(fā)季節(jié)進(jìn)行疫苗免疫是預(yù)防流感發(fā)生的最有效措施。免疫疫苗可促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生針對流感病毒HA蛋白頭部區(qū)域的主要中和抗體，保護(hù)機(jī)體免受流感病毒的攻擊，同時(shí)機(jī)體也會(huì)產(chǎn)生針對NA的抗體，所占比例較少。目前使用流感疫苗主要是三價(jià)疫苗，包括針對IAV中的H1N1、H3N2和IBV中的Yamagata譜系或 Victoria譜系中的一種[37]。商品化疫苗的大量生產(chǎn)一般需要耗時(shí)數(shù)月，需要在流感高發(fā)季到來之前進(jìn)行儲(chǔ)備，所以 WHO會(huì)對未來的流行毒株進(jìn)行預(yù)測并把預(yù)測結(jié)果推薦給疫苗生產(chǎn)企業(yè)，因此難免會(huì)出現(xiàn)預(yù)測結(jié)果與實(shí)際流行毒株不符的現(xiàn)象。根據(jù)科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Ambrose等[66]對 2001–2011年世界衛(wèi)生組織對流感流行季的疫苗預(yù)測結(jié)果調(diào)查發(fā)現(xiàn)，10年間僅約50%預(yù)測結(jié)果是準(zhǔn)確的。本季 WHO推薦北半球使用的三價(jià)疫苗包含IAV中的H1N1、H3N2和IBV中的Victoria譜系 (表2)，沒有Yamagata譜系成分，且Victoria譜系與 Yamagata譜系之間幾乎不存在免疫交叉保護(hù)[67]，因此不能對 2017年入冬以來我國發(fā)生的 Yamagata譜系引起的 B型流感起到有效的預(yù)防。除此之外，我國較低的流感病毒疫苗接種率(僅為 1.9%[68]) 也是流感病毒大面積流行的另一個(gè)原因。2018年2月WHO推薦了2018–2019年北半球季節(jié)性流感疫苗的組分，與往年不同的是此次優(yōu)先推薦四價(jià)疫苗成分 (包含B-Yamagata譜系和B-Victoria譜系)，再推薦三價(jià)疫苗成分。與2017–2018年相比，IAV 中的 H3N2組分由 A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2) 病毒株替換了A/Hong Kong/4801/2014病毒株，IBV中的Victoria譜系組分也由B/Colorado/06/2017病毒株替換了 B/Brisbane/60/2008病毒株[63]。四價(jià)疫苗更有利于季節(jié)性流感的防控，目前已在國外推廣使用，但在我國大陸還未經(jīng)批準(zhǔn)上市。據(jù)中國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)網(wǎng)站公布顯示，我國也在加快四價(jià)疫苗的研發(fā)進(jìn)度，且中國食品藥品監(jiān)督局也把流感四價(jià)疫苗的評審納入優(yōu)先評審行列，有望于2018年秋冬流感流行季節(jié)推廣使用。

圖1 2017–2018年我國流感病毒流行情況Fig. 1 The distribution of influenza virus strains in China (2017–2018). (A) The Southern provinces. (B) The Northern provinces.

表2 世界衛(wèi)生組織優(yōu)先推薦季節(jié)性流感病毒疫苗組分Table 2 The WHO recommended composition of influenza virus vaccines in influenza season

另外，研究人員還根據(jù)NS1截短的IAV弱毒疫苗的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，開發(fā)了IBV的NS1截短的弱毒疫苗，可在小鼠體內(nèi)產(chǎn)生針對IBV的免疫保護(hù)[19]，但該疫苗目前尚處于研究階段。

5 小結(jié)與展望

與IAV相比，人們對IBV的認(rèn)知和關(guān)注較少。雖然IBV不會(huì)引起大流行性的流感暴發(fā)，但其引發(fā)的季節(jié)性流感同樣不可小覷。不但給兒童、青少年等易感人群的健康帶來了嚴(yán)重的威脅，而且該病毒會(huì)引發(fā)較嚴(yán)重的并發(fā)癥，因此研究人員應(yīng)更加關(guān)注IBV的監(jiān)測與研究。

目前關(guān)于IBV的機(jī)理及應(yīng)用研究相對滯后，存在較多問題亟待解決。未來我們需要加強(qiáng)對IBV的基礎(chǔ)理論研究，包括IBV的進(jìn)化特征、致病機(jī)理及免疫、病毒與宿主相互作用機(jī)制等，為疫苗研發(fā)及抗病毒藥物的篩選提供理論基礎(chǔ)及研發(fā)思路。我們可通過對IBV流行病學(xué)的監(jiān)測來預(yù)測優(yōu)勢疫苗毒株；對IBV的致病機(jī)理及與宿主的相互作用的深入研究來解析病毒的致病性；對IBV免疫學(xué)的探究將便于我們篩選廣泛的中和抗體及研發(fā)有效的通用疫苗等。在前期研究的基礎(chǔ)上，繼續(xù)開展B型流感病毒與宿主相互作用機(jī)制研究是我們下一步的工作重點(diǎn)。

綜上，隨著全球流感監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)更加系統(tǒng)健全，B型流感病毒感染相關(guān)研究及監(jiān)測會(huì)不斷地補(bǔ)充完善。加強(qiáng)對B型流感病毒的關(guān)注，開展更多的相關(guān)研究，為B型流感抗病毒藥物的推薦和新型疫苗的研發(fā)提供更多的科學(xué)依據(jù)。

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