Correlation of neurocognitive impairment and metabolic changes of thalamus in patients with chronic liver cirrhosis

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(1.Postdoctoral Workstation, Guangzhou University of Chinese Medicine, Department of Medical Imaging, Longgang Central Hospital of Shenzhen, Shenzhen 518116, China; 2.Department of Medical Imaging, Guangdong Second Provincial General Hospital,Guangzhou 510317, China; 3.Center for Imaging and Invasive Intervention,Sun Yat-sen University Cancer Center, Guangzhou 510060, China)

肝性腦病(hepatic encephalopathy， HE)是慢性乙型肝炎(以下簡稱乙肝)、肝硬化較常見的并發(fā)癥之一。輕微肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy， MHE)患者僅表現為神經心理學測試改變，臨床早期易漏診；而從慢性肝硬化到MHE、再到HE，是一個連續(xù)發(fā)展的過程[1]。肝硬化患者中，MHE的發(fā)病率高達30%～84%，且合并MHE的肝硬化患者中，約50%將進展為HE[2]。既往研究[3]表明，MHE患者的神經認知功能損害與腦組織尤其是神經核團的代謝模式改變有關。作為間腦的最大結構，背側丘腦是皮質下的重要結構，其內部大部分核團與大腦皮質間均有往返的纖維聯系，在人體正常神經認知行為中發(fā)揮著重要作用。本研究回顧性觀察慢性乙肝肝硬化患者神經認知功能改變，并分析其與背側丘腦MRS改變的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集于廣東省第二人民醫(yī)院就診的慢性乙型肝炎肝硬化患者28例(肝硬化組)，男24例，女4例，年齡27～61歲，平均(43.2±9.5)歲；慢性乙型肝炎病史9個月～31年，均經影像學和臨床綜合診斷或肝臟穿刺病理診斷為肝硬化；肝功能Child-Pugh分級A級11例、B級11例、C級6例。以同期28名受教育程度、性別及年齡相匹配的健康體檢者作為對照組，男24名，女4名，年齡29～61歲，平均(43.1±7.7)歲；排除高血壓，繼發(fā)性神經心理功能異常如顱內占位性病變、硬膜下血腫、腦梗死、明顯腦白質變性等，以及其他神經系統(tǒng)綜合征如Wernicke病等，代謝性異常如電解質紊亂、糖尿病、酒精及藥物中毒等。MR掃描前，所有受試者均接受數字連接試驗A(number connection test-A， NCT-A)和數字符號試驗(digit symbol test， DST)。

1.2 儀器與方法 采用Philips Achieva Nova-Dual 1.5T超導型MR掃描儀，常規(guī)序列掃描采用頭部16通道線圈，以除外腦腫瘤、腦出血、大面積腦梗死等，尤其是背側丘腦梗死。1H MRS掃描采用波譜成像專用單通道正交線圈，成像參數：TR 2 000 ms，TE 35 ms，層厚10 mm，NEX 2，FOV 18 cm×18 cm。于軸位T1WI上背側丘腦面積最大層面進行波譜定位，感興趣區(qū)視野(view of interest， VOI)為50 mm×30 mm，體素厚度10 mm，體素大小5 mm×5 mm×10 mm(圖1A)，周圍設定4條飽和帶以減少周圍組織的部分容積效應影響。掃描前先進行自動預掃描，達到水的半高帶寬<10，水抑制>98%后開始正式掃描，掃描時間為13 min。

1.3 圖像處理 采用Philips SpectrView工作站分析并擬合出波譜圖，于雙側丘腦各選擇3個SNR高、波譜曲線基線平直且有明顯窄峰的體素作為ROI進行測量，以其平均值作為一側丘腦波譜數據。以肌酸(creatine， Cr)的波峰下面積為參照，計算各代謝物N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaminosuccinic acid， NAA)、膽堿(choline， Cho)、谷氨酰胺復合物(glutamine and glutamate， Glx)和肌醇(myoinosital， mI)峰下面積與肌酸峰下面積的比值：NAA/Cr、Cho/Cr、Glx/Cr及mI/Cr(圖1)。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 13.0 統(tǒng)計分析軟件。計量資料用±s表示，以配對樣本t檢驗分別比較肝硬化組、對照組左右側丘腦代謝物比值的差異，對雙側差異無統(tǒng)計學意義者取平均值，有統(tǒng)計學意義者則分別比較。采用兩獨立樣本t檢驗比較肝硬化組與對照組間神經心理學測試結果及各代謝物比值。以年齡、性別及教育程度為協(xié)變量，采用偏相關分析觀察肝硬化組患者背側丘腦MRS代謝物比值與神經心理學測試結果間的相關性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

肝硬化組與對照組左右側背側丘腦NAA/Cr、Cho/Cr、mI/Cr和Glx/Cr值差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，因此取雙側平均值。與對照組比較，肝硬化組Cho/Cr、mI/Cr減小，Glx/Cr升高，NCT-A完成時間延長、DST得分減少，差異均有統(tǒng)計學意義 (P均<0.001)；兩組間NAA/Cr差異無統(tǒng)計學意義(P=0.071)；見表1。

表1 肝硬化組與對照組間神經心理測試及MRS參數比較(±s，n=28)

表1 肝硬化組與對照組間神經心理測試及MRS參數比較(±s，n=28)

組別NCT-A(s)DST(分)NAA/CrCho/CrmI/CrGlx/Cr肝硬化組61.54±18.1027.71±8.411.61±0.130.77±0.110.51±0.130.63±0.17對照組38.92±9.6553.43±11.361.68±0.190.87±0.050.70±0.050.30±0.06t值-5.8058.4051.8263.7877.723-8.664P值<0.001<0.0010.071<0.001<0.001<0.001

圖1 MRS圖像 A.波譜VOI示意圖，大方框為VOI范圍，紅色填充格為選擇分析的體素； B.所選體素對應MRS譜線

相關性分析結果顯示，肝硬化組患者NCT-A時間與Cho/Cr、mI/Cr呈負相關(r=-0.477，P=0.001；r=-0.695，P<0.001)，與Glx/Cr呈正相關(r=0.665，P<0.001)；DST得分與Cho/Cr、mI/Cr呈正相關(r=0.478，P=0.001；r=0.632，P<0.001)，與Glx/Cr呈負相關(r=-0.572，P<0.001)。

3 討論

對肝病患者進行神經認知功能評估的主要目的為進行HE尤其是MHE的診斷和療效評估[4]。本研究中肝硬化組較對照組NCT-A完成時間延長，DST完成個數減少，表明慢性肝硬化患者空間知覺、眼手協(xié)調能力減低(NCT-A異常)，精細運動速度、視覺-精細動作準確性、注意力下降(DST異常)等，與MHE神經測試結果類似。這些結果提示慢性肝病患者早期即可出現神經功能損傷，而這種神經認知介導障礙、心理反應速度、注意力障礙與基底核—丘腦—皮質環(huán)路損傷密切相關[5-6]。基于體素的形態(tài)學研究[7]提示慢性肝硬化患者腦灰、白質密度減低，伴有HE病史者程度更重，肝移植后這種異常持續(xù)存在。史勇躍等[5]通過結構和靜息態(tài)MR功能成像技術發(fā)現單純肝硬化患者雙側丘腦局部一致性顯著降低；隨著病情進展，MHE患者腦灰質結構改變的區(qū)域及強度顯著增加，特別是丘腦體積顯著增大主要表現在MHE組。以上研究均提示背側丘腦作為腦功能網絡連接的重要中轉站，其結構和功能的改變在MHE的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。

作為最大的間腦結構，背側丘腦是皮質下的重要結構，內部核團通過丘腦皮質投射和皮質丘腦投射與大腦皮層聯系[8]，在維持皮層狀態(tài)及調節(jié)皮層對刺激的反應能力方面起著重要作用，因此，導致丘腦結構及功能異常的因素均可能導致患者神經認知及運動功能障礙。本研究肝硬化組患者較對照組背側丘腦mI/Cr、Cho/Cr減低、Glx/Cr升高，與既往MRS研究[3,9-10]結果類似。對此結果目前較為認可的解釋為近年來提出的NH3—谷氨酰胺—低度腦水腫假說[11-12]：血氨增高引起膠質細胞合成谷氨酰胺增加(Glx/Cr增高)，細胞滲透壓增高和腫脹；為維持內環(huán)境穩(wěn)定，大量水分子進入引起細胞內，mI及Cho作為滲透壓調節(jié)劑進入細胞外間隙，導致胞內的mI及Cho濃度降低(mI/Cr及Cho/Cr減低)。有學者認為[10]mI/Cr改變更為敏感，mI/Cr減低是檢測MHE的敏感指標；而Cho降低出現較晚，且程度存在較明顯的個體差異[13-14]。以上可解釋本研究中mI/Cr與NCT-A以及DST的相關性較高(r=-0.695、0.632)，而Cho/Cr相關性最弱。值得注意的是，張龍江等[15]發(fā)現，盡管扣帶回MRS改變輕于基底核區(qū)(主要為蒼白球)，但在MRS變化與神經心理學測試結果間相關性更強；而本研究結果提示背側丘腦MRS改變與NCT-A、DST結果同樣具有較好的相關性。

總之，慢性肝炎肝硬化患者背側丘腦代謝改變引起的結構、功能變化可能在其神經認知障礙中起到重要作用。

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