黏蛋白在宮頸癌中的表達及其臨床意義

周素芳，陳春華，趙愛琴

蘇州市高新區(qū)人民醫(yī)院婦科，蘇州 215000

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，在全世界女性惡性腫瘤中，其發(fā)病率位居第3位，死亡率位居第2位，嚴重威脅著女性健康[1]。目前宮頸癌公認的早期診斷方法是人乳頭瘤病毒（HPV）檢測和宮頸細胞學(xué)檢查，但仍存在不明確性，尤其在腺癌診斷方面[2]。同時由于形態(tài)學(xué)上的重疊，在早期宮頸病變很難區(qū)分良惡性。因此，尋找有助于宮頸癌早期診斷的標志物十分重要。黏蛋白（mucin，MUC）是由MUC基因編碼的一類高糖基化高分子蛋白，主要分布于胃腸、呼吸和泌尿生殖等系統(tǒng)上皮細胞的細胞質(zhì)及周圍的細胞外環(huán)境中，發(fā)揮保護上皮、介導(dǎo)細胞信號和細胞黏附、免疫活化和抑制等作用[3]。大量研究表明，腫瘤組織中MUC異常表達、非極性分布，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移、耐藥、復(fù)發(fā)、難治等惡性行為密切相關(guān)[4-5]。該文綜述MUC表達情況與宮頸癌的診斷、治療和預(yù)后監(jiān)測的關(guān)系。

1 宮頸癌病因

現(xiàn)代腫瘤學(xué)普遍認為，宮頸癌的危險因素主要包括以下3個方面：①生物學(xué)因素，包括細菌、病毒和衣原體等各種微生物的感染；②行為危險因素；③遺傳易感性。

流行病學(xué)資料結(jié)合臨床檢測證明宮頸癌與人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）密切相關(guān)。 臨床上以HPV聯(lián)合宮頸新柏液基薄層細胞學(xué)檢查（ThinPrep liquid-based cytology test,TCT） 作為宮頸癌篩查方法。此外，人類皰疹病毒、支原體、衣原體等致病病原[6]體均可影響宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展[7-8]。Ahmadi M等[9]研究認為，2型單純皰疹病毒（herpes simplex virus type 2，HSV-2）與HPV感染對宮頸病變具有協(xié)同作用。此外，宮頸癌相關(guān)的危險因素包括性生活過早、多個性伴侶、口服避孕藥、吸煙、多孕早產(chǎn)等。目前僅有少量研究表明宮頸癌可能存在著家族聚集現(xiàn)象。

2 黏蛋白的結(jié)構(gòu)、分類及生物學(xué)特性

黏蛋白是由多肽骨架和O-糖苷鍵連接的糖基側(cè)鏈構(gòu)成的一種高分子量糖蛋白，主要分布在人體各種管腔內(nèi)表面（包括消化道、呼吸道、泌尿生殖道等）。目前已發(fā)現(xiàn)20余種黏蛋白，分別以MUC后不同數(shù)字命名。根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點和存在形式主要可分為三大類：膜結(jié)合型、分泌/凝膠型 MUC和可溶性MUC[10-11]。膜結(jié)合 型 MUC 包 括 MUC1、MUC3A、MUC3B、MUC4、MUC12、MUC13、MUC14、MUC15、MUC16、MUC17、MUC18、MUC20、MUC21。這類黏蛋白包含 3個主要功能區(qū)：細胞外區(qū)域、單次跨膜區(qū)域、胞漿尾部。分泌/凝膠型 MUC 包括 MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6、MUC19。可溶性黏蛋白由 MUC7、MUC8、MUC9組成，專門分泌非凝膠形成的黏蛋白。

在正常組織中MUC可以充當細胞表面受體和傳感器，傳遞信號，刺激細胞反應(yīng)。大量研究表明，MUC異常表達與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移等病理過程密切相關(guān)，其中膜結(jié)合型MUC研究較多[12-14]。此外，MUC異常表達在其他疾病中也發(fā)揮重要作用，如MUC3、MUC5B的高表達與膽固醇結(jié)石、膽囊感染密切相關(guān)[15]。

3 MUC在宮頸癌組織中的表達情況

大量研究表明當上皮細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，MUC異常表達引起黏蛋白產(chǎn)物的減少或異常黏蛋白產(chǎn)物的出現(xiàn)，從而在腫瘤的增殖、侵襲轉(zhuǎn)移、耐藥等多種惡性特征中發(fā)揮重要作用。目前國內(nèi)外越來越重視MUC對宮頸病變的研究，但相比其他腫瘤，國內(nèi)外關(guān)于MUC在宮頸癌中研究相對較少。

根據(jù)Human Protein Atlas數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計結(jié)果，相關(guān)MUC基因在宮頸正常組織、癌組織中的表達情況如表1。在宮頸鱗癌中，MUC1的表達情況與宮頸鱗癌關(guān)系研究較多。有學(xué)者采用RT-PCR法檢測11生物標志物的表達情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MUC1可作為預(yù)示宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的指標[16]。MUC4的過表達與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，當MUC4過表達時，細胞間黏附能力減弱，腫瘤細胞易從原組織脫離。Xu等[17]敲降Hela、SiHa細胞系中MUC4基因表達后，可緩解宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，降低間充質(zhì)特性。在此基礎(chǔ)上，該研究還提示MiR-211通過靶向MUC4基因，在mRNA、蛋白水平上抑制MUC4基因表達從而逆轉(zhuǎn)EMT的進程。采用蛋白印跡法檢測相關(guān) MUC（MUC1、MUC2、MUC5B、MUC5AC和MUC8）在子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌和正常組織中的表達情況，結(jié)果顯示MUC1、MUC5B和MUC8在子宮內(nèi)膜癌中高表達，這3個黏蛋白基因只有MUC1在宮頸癌中高表達，MUC2和MUC5AC的表達改變差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[18-19]。

與宮頸鱗癌不同，MUC2在宮頸腺癌在表達上調(diào)，尤其是宮頸粘液腺癌。因此，MUC2基因表達可有助于宮頸腺癌和宮頸鱗癌的鑒別診斷[20]。高表達的MUC1、MUC16宮頸腺癌患者生存率較低，并有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，術(shù)前在宮頸活檢標本中確定MUC1抗原的表達水平有助于決定是否行根治性子宮切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)[21]。此外，在宮頸腺癌中MUC5AC的表達與腫瘤的浸潤、侵襲轉(zhuǎn)移呈現(xiàn)負相關(guān)[22]。

表1 相關(guān)黏蛋白在宮頸正常組織、癌組織中的表達情況

4 MUC在宮頸癌診斷、治療、預(yù)后中的作用

4.1 MUC在宮頸癌診斷中的作用

相關(guān)MUC基因表達水平的檢測有助于宮頸癌的診斷。HPV入侵宮頸細胞，細胞上皮發(fā)生不典型增生變化，MUC4持續(xù)表達上調(diào)，因此MUC4表達改變可反映化生形態(tài)學(xué)改變，可作為化生細胞腺體起源的標志[23]。MUC1是宮頸鱗癌發(fā)生、發(fā)展過程中重要分子標志物，Terada采用免疫組化法研究多種MUC在早期宮頸浸潤癌和CINⅢ中的表達情況，結(jié)果表明MUC1在早期浸潤癌中表達陰性，在CINⅢ中表達陽性。隨著病變程度的增高，MUC1基因和CD44V6基因表達顯著增加[24]。但是目前有關(guān)MUC在宮頸癌和宮頸病變的研究較少，仍需進一步深入探索。

4.2 MUC在宮頸癌治療中的作用

MUC可作為抗原成為腫瘤特異性的免疫治療靶點，激發(fā)體液、細胞免疫，對宿主產(chǎn)生保護性作用，從而為宮頸癌的治療提供新的途徑。MUC1的過度表達和異常糖基化與多種類型的腫瘤相關(guān)，研究證實采用基于MUC1的疫苗治療后，乳腺癌和卵巢癌患者腫瘤體積減小，腫瘤標志物水平降低。此外，MUC4可通過調(diào)控HER2/ErbB2信號通路，而在腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移惡性特征中發(fā)揮作用[25]。因此，深入探索MUC4在宮頸癌中的作用機制，有助于為晚期和復(fù)發(fā)患者提供新的靶向治療途徑。

4.3 MUC在宮頸癌預(yù)后中的作用

MUC對宮頸癌患者的預(yù)后判斷具有一定作用。在腫瘤組織中，MUC1異常表達，糖基化不完全或發(fā)生畸形糖基化而暴露異常表位被免疫系統(tǒng)識別，成為腫瘤特異性抗原。研究表明MUC1可作為宮頸癌微轉(zhuǎn)移的生物學(xué)指標，為判斷宮頸癌的預(yù)后提供理論依據(jù)[26]。MUC16是一種膜結(jié)合性黏蛋白，為卵巢癌的生物標志物。MUC16的過表達與生存率低和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[27]。因此，在宮頸癌中聯(lián)合檢測MUC基因表達有助于臨床準備判斷患者預(yù)后，改善治療方案，提供治療效果。

5 展望

綜上所述，MUC基因的表達與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。大量研究表明，MUC可作為宮頸癌潛在的診斷標志物、晚期宮頸癌預(yù)后判斷指標和治療新靶點。但目前MUC基因表達與宮頸疾病發(fā)生機制尚未完全明了，進一步的研究具有一定價值，必將為宮頸癌的診斷、治療提供新方法和途徑。

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