免疫反應調(diào)控的探索者
——訪上海中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院副院長鄭月娟

鄭月娟是2014級的啟明星，得知她兩個多月前完成了在英國牛津大學兩年的訪學歸來，即與她相約采訪。其實早在她去牛津訪學前我們就有采訪約定，在她留英期間我們也多有聯(lián)系。之前幾次與啟明星有關的活動中，筆者當時就對她在國內(nèi)一流免疫學團隊深造過的背景和她立足中醫(yī)藥對免疫反應的探索很感興趣。也是這樣的原因，我們很快就約定了這次采訪。對月娟的開朗、健談，我們其實不陌生，但見面后她的笑聲、爽朗，還是讓我們留下很深印象，這是相知相交多年的朋友才有的交流氣氛。進入正題前先報個料，我們也是見面后才知道月娟即將成為二胎媽媽，事業(yè)上也更上一層樓（剛被任命為學校基礎醫(yī)學院副院長），我們聞之由衷為她高興。

爸爸是人生啟蒙導師

鄭月娟1981年7月出生于浙江省金華浦江的鄭宅鎮(zhèn)，這是以中國古代文化——“廉儉孝義”而聞名的一個古鎮(zhèn)。鄭家的家風家訓也體現(xiàn)了這種歷史文化的傳承，因此她從小就培養(yǎng)形成了講究禮儀、孝敬長輩、勤勞、謙遜這些美德。鄭月娟的父母是公司的普通職工。爸爸讀完高中后入伍當兵，退伍后到工廠當電工，由于工作上肯鉆研、技術硬、名聲好，廠里給他提供了去金華讀大學?？粕钤祀姽ぜ夹g的機會，鄭父由此成了廠里的技術骨干，很多廠外的人也來找他解決技術上的問題；實踐加上肯鉆研，鄭父在圖紙設計、工藝改進，乃至進口發(fā)動機的故障排除等方面都有獨到之處；鄭父后調(diào)任公司總部的研發(fā)部門，負責新產(chǎn)品設計開發(fā)，之后又升任集團副總經(jīng)理等。在小鄭的眼里，爸爸事業(yè)上升的背后，是他對自己不斷的高要求以及對信念的一種堅持。也因此，爸爸一直是鄭月娟學習的榜樣，在她的成長過程中占據(jù)了非常重要的地位，在許多關鍵的選擇節(jié)點上也起到了“把關”的作用。例如，鄭月娟的家族成員中做生意的居多，但爸爸要求她好好讀書，不要想著賺錢的事情，月娟也因此成了家族里第一個大學生。

鄭月娟的爺爺奶奶在她高中時相繼去世。奶奶是由于高血壓和糖尿病相互促進導致嚴重的并發(fā)癥，反復感染，多臟器衰竭而告不治。醫(yī)生說已經(jīng)沒有辦法了，而家里人也只能眼睜睜地看著奶奶去世。爺爺奶奶的去世對鄭月娟沖擊很大，她當時不明白的是為什么醫(yī)學上已經(jīng)知道這些是常見病了最后卻還是沒有辦法醫(yī)治。那段陪伴爺爺奶奶最后時光的經(jīng)歷也讓她了解到臨床醫(yī)生已經(jīng)盡力了，但是他們確實沒有更好的治療手段。也是受這些親身經(jīng)歷的刺激，她立志自己以后要學醫(yī)，但不是做臨床醫(yī)生，而是要想從更基礎的層面來解答這些醫(yī)學難題。高考那年，恰逢浙江大學醫(yī)學院到浦江中學進行宣講招生，作為一項改革方案，當年浙大醫(yī)學院新設置了一個專業(yè)——基礎醫(yī)學，旨在培養(yǎng)醫(yī)學研究和醫(yī)學教育方面的人才，鄭月娟一聽到這個專業(yè)信息就覺得非常適合自己，因為它的培養(yǎng)目標與自己想學醫(yī)、更希望將學到的醫(yī)學知識在更大范圍影響更多人（如做研究或教學）的初衷十分契合。這個決定也得到了爸爸的支持?；剡^頭來看，很多人在填高考志愿時是懵懵懂懂的，而鄭月娟此時已經(jīng)非常明確自己的目標了。最終，鄭月娟以總分第一的成績考入浙江大學醫(yī)學院基礎醫(yī)學專業(yè)。

浙大醫(yī)學院基礎醫(yī)學專業(yè)五年制的培養(yǎng)方式與臨床七年制的培養(yǎng)方式差不多，第一年是公共基礎科目的學習，與浙大其他專業(yè)的學生在一起學習高等數(shù)學、英語等課程。月娟介紹，當時學校的學習氛圍非常濃厚，早上六七點校園里的草地上、小溪邊都是早起晨讀的學生。在這樣的氛圍下，鄭月娟自然更加發(fā)奮，微積分的期末考試成績就得了99分。在第一年的學習中，與其他專業(yè)的學生有較多的接觸，各個專業(yè)學生的思維模式和關注點不同帶來的多樣性，也讓鄭月娟從中受益良多。基礎醫(yī)學由于是新成立的專業(yè)，并被納入浙大的國家理科基地班，因此學校對這個專業(yè)方向?qū)W生的培養(yǎng)非?？粗?，這個專業(yè)的研究生保送比例可破例達到50%，并且在本科生階段就給他們安排導師，提供暑期實驗或到附屬醫(yī)院實習的機會等。大一暑假，鄭月娟獲得了到浙江大學附屬第二醫(yī)院腫瘤研究所實習的機會，她在那里接受了嚴格的實驗培訓，對于一個初入門的學生來說這些是非常重要的“啟蒙教育”。在經(jīng)歷浙二醫(yī)院腫瘤所、解剖教研室、微生物教研室和免疫所的實習輪轉(zhuǎn)以后，鄭月娟逐步明確將免疫學作為自己畢業(yè)論文的方向以及今后的研究方向?；厮莓斈赀@一研究方向的選擇，鄭月娟說她當時就感覺到，免疫學是一門新興學科，與許多疾病都相關，但目前我們對它了解甚少；另一方面，近年來免疫學發(fā)展較為迅猛，而國外的免疫學的發(fā)展比國內(nèi)快很多，我國也十分需要在這方面迎頭趕上。

參加牛津大學青銅鼻學院的晚宴，晚宴現(xiàn)場十分精致，儀式感十足

在優(yōu)秀科研團隊中奠定研究基礎

2003年本科畢業(yè)后，鄭月娟以綜合排名第二的成績保送就讀浙江大學客座教授曹雪濤（2005年當選為中國工程院院士）的碩博連讀生。這樣，在第一年研究生基礎課程學習后她來到第二軍醫(yī)大學免疫學研究所（暨醫(yī)學免疫學國家重點實驗室），師從曹雪濤教授攻讀碩博學位。其實剛進這個免疫學團隊時，鄭月娟只是從師兄師姐那里知道曹教授的大名，等到踏進醫(yī)學免疫學國家重點實驗室所在的那幢紅色外墻的五層小樓（學生們都稱之為小紅樓）時，她才慢慢體會到這里為什么會在業(yè)界有中國醫(yī)學免疫學研究的“黃埔軍?！敝Q。這不僅得益于重點實驗室“過硬”的硬件條件，還得益于良好的“軟環(huán)境”。尤其在軟環(huán)境上，這里有著一批對科研非常執(zhí)著和投入的科學家，共同營造了良好的學習和研究氛圍。在這里，老師和學生工作到晚上11點已是常態(tài)，通宵達旦做實驗、看文獻、寫文章和討論也不足為怪。學生們在老師的影響下也特別勤奮和努力，他們是一群心中充滿了斗志的年輕人。

對曹雪濤院士帶領的這個免疫學團隊在攀登科學高峰上取得的成功，只要關心的人都不會陌生，但對這樣的團隊是如何運作的則報道不多，因此“逮住”一個知情人就自然多問幾句。鄭月娟告知，曹院士領導下的這個國家重點實驗室有著完善的管理和交流機制。每周一的早會上，導師們會與學生、工作人員交流新一周計劃和管理上的規(guī)定事項等；周三的課題進展會大家相互探討實驗和課題的進展情況，是否順利、是否需要調(diào)整原有計劃等；而周六上午的讀書報告會，則是課題組成員交流國內(nèi)外實驗室最新成果、新的實驗方法等的專有時間，這樣的報告會能大大拓展學生的視野，曹院士有時候在外地也會特意飛回來參加周六的報告會。由于經(jīng)常在國外參加國際性會議，曹院士一定會利用飛機返程的時間整理會議內(nèi)容，回到上海也不顧時差，馬上來到實驗室召開組會，將國際會議上一些重要的信息在第一時間與大家交流和分享，包括受到的啟發(fā)和一些新的想法等，希望相關的研究人員進行驗證和探索。這種分秒必爭、忘我的工作態(tài)度激勵著團隊中每一個成員。

除了忘我工作外，曹院士也有很人性化的一面。有段時間，鄭月娟博士期間的課題進展得不太順利，畢業(yè)在即卻沒有好的實驗結(jié)果，壓力很大，情緒低落，甚至對自己是否適合做科研產(chǎn)生了懷疑。在鄭月娟向曹院士吐露心聲后，曹院士對她說：“不要妄自菲薄，有什么困難就去解決，千萬不要輕易放棄！”鄭月娟坦言，這個時候能夠得到導師的鼓勵，說明他對自己是有信心的。關鍵時刻導師的這番話無疑讓小鄭定下心來。鄭月娟后來把所有的實驗方法和過程步驟等細節(jié)，一一核實確定，嚴格按照實驗路線重復，結(jié)果成功了！事后鄭月娟總結(jié)了一條：還是細節(jié)決定成敗，也許正是一些平時被忽視的細節(jié)成為實驗的擾亂因素。這一波折讓她養(yǎng)成了良好的實驗習慣。這段心理磨練對鄭月娟也有很大的促進作用，讓她在今后的工作和科研中能保持良好的心態(tài)。5年的碩博連讀加上工作后不久再度在這里做了2年博士后研究，7年的免疫學“黃埔軍?！鄙淖屶嵲戮晖瓿闪藦囊粋€初入門者到術有專攻的研究者的轉(zhuǎn)變。

攻博期間，鄭月娟主要圍繞機體天然免疫分子的調(diào)控機制方面進行探索。對這一探索的目的意義，鄭月娟做了一段科普描述：當病原體入侵機體后，首先發(fā)揮作用的就是天然免疫（又稱固有免疫或非特異性免疫），病原體隨即遭到機體的吞噬殺滅并被提取出抗原提呈給后續(xù)的適應性免疫（又稱獲得性免疫或特異性免疫），最終達到清除病原體的效果。因此，天然免疫是一切免疫防護的第一道屏障。然而，隨著細菌病毒的不斷進化，它們針對各種抗生素耐藥和逃避人體免疫反應的局勢不斷惡化，人類與各類致病菌的戰(zhàn)斗遠未分出勝負，這也是臨床上重癥監(jiān)護病房（ICU）的病人中感染性疾病的死亡人數(shù)占到一半的主因，即感染源（細菌、病毒等）出現(xiàn)了耐藥性，臨床上目前還沒有找到合適的藥物進行控制；另一方面原因則是由于機體免疫反應沒有得到有效控制，包括所謂的過度免疫反應。研究發(fā)現(xiàn)有些病人死亡時身上已經(jīng)是無菌狀態(tài)了，導致其死亡的原因是機體對細菌產(chǎn)生的過度免疫（炎癥）反應導致機體受損，如誘發(fā)強烈的細胞因子風暴、多臟器功能不全、衰竭甚至死亡的敗血癥就是典型的機體免疫過度反應的結(jié)果。目前敗血癥患者的死亡率仍然在30%以上，是全球重癥監(jiān)護病房病人死亡的又一主要原因。鄭月娟的研究就是圍繞如何有效調(diào)控機體的免疫反應，減少重癥感染導致的過度免疫反應引起的損傷，使機體維持在一個相對平衡的免疫狀態(tài)。這也是在為病人爭取更多的時間，使其能安全度過天然免疫反應期（通常為幾小時到幾天），進入到適應性免疫反應階段。到了這個階段，機體的免疫機能就能夠針對特定的病原體來精準、逐個清除。這方面的研究還可以用在自身免疫性疾病上，如類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。鄭月娟圍繞以上課題在博士期間的研究成果發(fā)表在了《自然-免疫學》（Nature Immunology），《免疫》（Immunity）和《免疫學雜志》（Journal of Immunology）等權威期刊上。

探索中西醫(yī)結(jié)合調(diào)控免疫反應之路

2009年博士畢業(yè)后，鄭月娟以醫(yī)學研究和醫(yī)學教育為業(yè)的初心不改，選擇了上海中醫(yī)藥大學。做出這一選擇的部分原因與她一次患胃病經(jīng)中西醫(yī)調(diào)理得以完全康復的經(jīng)歷有關，基于之前的研究背景，同時結(jié)合中醫(yī)藥大學的特色，鄭月娟和她的研究小組希望能從中醫(yī)藥中尋找到可以調(diào)控免疫反應的新途徑，探索出一條中西醫(yī)結(jié)合針對耐藥菌問題的道路。面對耐藥性這一世界性難題，臨床上除了“使勁”尋找有效的新抗生素或者嘗試合理使用現(xiàn)有的各類抗生素以外，現(xiàn)在真有點束手無策了，鄭月娟想為何不嘗試從證明已有治療效能的中醫(yī)藥中另辟蹊徑呢！鄭月娟目前正在研究的抗炎類中藥具有調(diào)控免疫反應、減少過度炎癥反應的作用，這個作用是通過調(diào)控機體的天然免疫細胞，而不是針對細菌來發(fā)揮作用的。由此就巧妙地繞開了細菌是否耐藥的問題，同樣也適合于臨床常見的耐藥菌引起的感染情況。耐藥性問題對抗生素治療來說非常棘手，而免疫調(diào)控藥物在這種情況下的單獨使用或者聯(lián)合抗生素使用的優(yōu)勢就變得很突出了。鄭月娟告知，目前他們對免疫調(diào)控有效的藥物成分主要來自于中草藥的單體類化合物，如鹽酸麻黃堿、含笑內(nèi)酯等，研究相關的中藥成分已經(jīng)獲得兩個授權的國家發(fā)明專利，目前正在申請第三個。這些研究工作為中醫(yī)藥參與臨床重癥感染和復雜感染的治療提供了可能的途徑，有可能為有效規(guī)避常見的抗生素耐藥問題提供藥物的選擇和指導新藥的開發(fā)。

入職后不久，為了進一步提高科研水平，鄭月娟再次回到“娘家”——二軍大醫(yī)學免疫學國家重點實驗室做為期兩年的在職博士后研究，從事炎癥性疾病的分子機制和中藥調(diào)控天然免疫反應的研究，如探索炎癥性腸病和類風濕性關節(jié)炎發(fā)病過程中的分子機制、中醫(yī)藥對類風濕性關節(jié)炎的治療作用和分子機制。

2016年3月到2018年2月，受上海市教育委員會高級訪問學者計劃資助，鄭月娟赴英國牛津大學Weatherall分子藥物研究所做為期兩年的訪學研究，主要研究流感病毒感染過程中髓系來源的抑制性細胞在再次流感病毒感染過程中的免疫記憶和保護作用。同時，利用該研究所世界領先的單細胞測序技術來研究肺部免疫細胞亞群的分化來源以及在間質(zhì)性肺?。ㄌ匕l(fā)性肺纖維化）中可能的作用。訪學期間，鄭月娟指導學生發(fā)表了多篇SCI論文。

2017年受邀在牛津華人生命科學家協(xié)會做報告

這段經(jīng)歷對鄭月娟來說難得而珍貴，因為能在世界頂級的科研環(huán)境中受到感染和熏陶。鄭月娟所在的牛津大學Weatherall分子藥物研究所人類免疫單元（HIU）隸屬于擁有悠久歷史的英國醫(yī)學研究會（MRC），是人類與細菌、病毒抗爭中創(chuàng)造過諸多奇跡的研究圣地，這里出現(xiàn)過數(shù)十位諾獎得主。應我們的要求，鄭月娟介紹了她在HIU逗留所感知的一些情景。HIU的部分研究經(jīng)費由MRC直接撥付，不需要寫申請和報告，年度考核也相對寬松，這樣就給了HIU領導者很大的自主權，他直接負責研究經(jīng)費和場地分配，并在全球范圍內(nèi)招聘有想法、有沖勁、愿意付出的年輕科學家；另一部分經(jīng)費是科研人員自己向政府、慈善機構或企業(yè)申請的各類基金。這樣一種經(jīng)費來源及其機制既保證了課題研究的穩(wěn)定性，又使得研究具有競爭性和靈活性。其次，這里科研團隊的成熟度很高，博士后團隊年齡跨度大，自主性獨立性非常強。而且，他們似乎并不急于發(fā)表論文（急吼吼發(fā)論文者還會受到“鄙視”），他們更熱衷于探究真正的科學問題，愿意去嘗試新的東西，對新技術手段的應用接受度很高，如這兩年剛露端倪的單細胞測序技術在HIU已經(jīng)頗具推廣和應用的規(guī)模了?？梢哉f，這里的研究方向代表著全球該領域的研究熱點和研究前沿。這里的講座、報告等學術活動十分豐富，而且邀請的演講者都是世界知名科學家，為年輕學者提供了很好的學習與交流機會。說到為青年研究者提供的學習機會，鄭月娟深有感觸：除了上述各類與專業(yè)有關的報告外，研究所還會為青年科學家提供各種各樣的講座和培訓，例如如何平衡工作與學業(yè)壓力、如何提高管理能力、如何申請基金和動物實驗資格等等。另外，牛津Weatherall分子藥物研究所的科研配套服務之完善也給鄭月娟留下深刻印象：所里有一個世界頂尖的、全英國最好的流式細胞公共服務平臺，能提供流式技術的培訓和獨立上機的機會，并能提供細胞分選的全套服務（科研人員只需要提出待解決的科學問題和提供檢測的科學樣本即可）；獲得數(shù)據(jù)以后，有專門的數(shù)據(jù)分析中心提供數(shù)據(jù)分析服務（如高通量測序數(shù)據(jù)分析等）。這些配套服務十分專業(yè)、高效，極大地減輕了課題組的負擔，大大提高了研究效率。

在牛津大學訪學期間，鄭月娟還心掛兩頭，遠程指導上海中醫(yī)藥大學的研究生們開展感染、免疫和炎癥方向的研究，同時作為上海中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院“教師學術共同體”的召集人，她聯(lián)合龍華醫(yī)院呼吸內(nèi)科、病原生物教研室、傷寒教研室、病理教研室、方劑教研室等多學科形成“感染、炎癥與免疫”學術共同體，旨在建立學科交叉的橋梁，給年輕教師提供更濃厚的學術氛圍，促進學科交叉，激勵科研人員更有效地投入到中醫(yī)藥現(xiàn)代化的研究中?；貒螅嵲戮犟R不停蹄，組織每周一次的學術共同體交流活動，讓不同專業(yè)的老師在思想上碰撞出美麗的火花，也因為這些工作，這個學術共同體多次在共同體建設評比中拔得頭籌。

鄭月娟在結(jié)束訪學返校后被任命為上海中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院副院長，這也是學校對她出色的科研能力和組織管理能力的充分肯定。那天，鄭月娟還特地陪我們在校園內(nèi)的杏林和百草園等地走走，不時傳來的藥草芳香沁人心脾，她說自己非常喜歡聞中草藥的味道，這甚至是她當時選擇上海中醫(yī)藥大學的首要原因。我們期待鄭月娟在新的崗位上有更出彩的表現(xiàn)，同時也能繼續(xù)在免疫反應調(diào)控這一領域深耕不止！