優(yōu)質(zhì)中藥飲片質(zhì)量控制體系的構(gòu)建與產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用示范研究＊

秦昆明，蔡 皓，李偉東，陸兔林，金俊杰，劉 曉，李保明，朱志國，杜偉鋒，蔡寶昌,＊＊

（1.淮海工學(xué)院藥學(xué)院 連云港 222005；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 南京 210023；3.南京海昌中藥集團(tuán)有限公司 南京 210061；4.安徽協(xié)和成藥業(yè)飲片有限公司亳州 236800；5.九州天潤藥業(yè)有限公司 武漢 430051；6.浙江中醫(yī)藥大學(xué)中藥飲片有限公司 杭州 311401）

中藥飲片是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，根據(jù)辨證施治及調(diào)劑、制劑的需要，對(duì)中藥材進(jìn)行加工炮制后的成品，是中醫(yī)臨床用藥的基本形式，也是中成藥及相關(guān)健康產(chǎn)品生產(chǎn)的原料。中藥飲片的質(zhì)量不僅關(guān)系著中醫(yī)的臨床療效，也是關(guān)系整個(gè)中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。隨著大健康產(chǎn)業(yè)的蓬勃興起，中藥飲片產(chǎn)業(yè)也保持了較高的發(fā)展速度。2016年中藥飲片市場(chǎng)規(guī)模達(dá)1956億元，未來有望持續(xù)提升。與此同時(shí)，中藥飲片質(zhì)量問題也引起了全社會(huì)的廣泛關(guān)注，各種以假充真、以次充好、摻假使假、增重染色等問題層出不窮，令產(chǎn)業(yè)發(fā)展堪憂。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，2017年CFDA共發(fā)布46份藥品抽檢通告，其中22份關(guān)于中藥飲片，涉及中藥飲片生產(chǎn)或供貨單位343家。為了構(gòu)建優(yōu)質(zhì)中藥飲片質(zhì)量控制體系，保證中藥飲片質(zhì)量安全、可控，確保中醫(yī)的臨床療效，本課題組開展了系統(tǒng)的研究工作，并進(jìn)行了成果轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生了很好的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益，在行業(yè)內(nèi)起到了引領(lǐng)和示范作用。

1 藥材來源基地化，研究中藥材產(chǎn)地加工技術(shù)與設(shè)備

1.1 開展中藥材產(chǎn)地加工技術(shù)研究

中藥材是中藥飲片生產(chǎn)的原料，其質(zhì)量情況直接關(guān)系中藥飲片的質(zhì)量，亟待進(jìn)行研究和規(guī)范。課題組從中藥材源頭開始，開展以硫磺熏蒸為代表的中藥材產(chǎn)地加工技術(shù)研究，從化學(xué)、藥效及毒理角度研究揭示了硫磺熏蒸對(duì)白芍、白芷、杭白菊、金銀花、當(dāng)歸和川芎等常用中藥材質(zhì)量的影響[1]。研究發(fā)現(xiàn)：產(chǎn)地加工技術(shù)可以顯著地改變部分中藥材的化學(xué)成分組成、藥效和毒性作用以及重金屬和微量元素組成，對(duì)中藥材的質(zhì)量具有顯著的影響。建立了硫磺熏蒸白芍、白芷、杭白菊、金銀花、當(dāng)歸和川芎等常用中藥材的紅外光譜、液質(zhì)聯(lián)用或全二維飛行時(shí)間氣質(zhì)聯(lián)用快速檢測(cè)方法[2,3]。在產(chǎn)地加工技術(shù)研究的基礎(chǔ)上，課題組開展大宗中藥材規(guī)范化種植基地建設(shè)，課題組參加單位在湖北、甘肅、寧夏、安徽等地，建立了茯苓、黃連、菊花、當(dāng)歸、枸杞子、黃芪、黨參等品種種植基地2.09萬畝，在產(chǎn)地加工中探索采用熱風(fēng)烘干、微波干燥、紅外干燥等新技術(shù)，確保了中藥材的質(zhì)量，在行業(yè)內(nèi)具有重要的示范作用。

1.2 研發(fā)中藥材產(chǎn)地加工聯(lián)動(dòng)線設(shè)備

目前，中藥材產(chǎn)地加工主要采用人工手段和部分簡單機(jī)械設(shè)備，其中干燥主要采用烘房、日曬等，存在勞動(dòng)強(qiáng)度大、生產(chǎn)周期長、效率低等問題。中藥材產(chǎn)地加工設(shè)備一直是中藥材生產(chǎn)的薄弱環(huán)節(jié)，是規(guī)?；⒐I(yè)化加工藥材、降低生產(chǎn)成本必須解決的關(guān)鍵技術(shù)問題[4]。課題組選擇天麻、玉竹、桔梗等臨床常用中藥材為研究對(duì)象，結(jié)合部分大宗道地藥材如當(dāng)歸、黃芪、黨參等，進(jìn)行產(chǎn)地加工一體化生產(chǎn)技術(shù)研究，在此基礎(chǔ)上，研發(fā)了中藥材產(chǎn)地加工成套聯(lián)動(dòng)線設(shè)備。將原來在產(chǎn)地凈制、干燥，再到飲片廠再次凈制、軟化、切制、干燥的工序，變?yōu)橹苯釉诋a(chǎn)地進(jìn)行凈制、切制、干燥，再到飲片廠炮制的過程，減少了凈制、軟化、干燥等“二次加工”環(huán)節(jié)，使得中藥材加工與飲片炮制工藝更加合理、科學(xué)（圖1）[5]。

中藥材產(chǎn)地加工成套設(shè)備的創(chuàng)制，使部分中藥材品種的產(chǎn)地加工與飲片炮制合理組合，使其更加科學(xué)、規(guī)范。目前，課題組已經(jīng)自主開發(fā)中藥材產(chǎn)地加工洗切烘聯(lián)動(dòng)線（圖2），對(duì)常見的根莖類、塊狀類和花草類中藥材，采用聯(lián)動(dòng)線進(jìn)行生產(chǎn)，既可以保證中藥飲片的質(zhì)量，提高生產(chǎn)效率，符合飲片規(guī)?；a(chǎn)的需要，也可以節(jié)約水、電、氣等能源。

2 炮制工藝規(guī)范化，研究建立中藥飲片炮制工藝標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

2.1 開展中藥飲片炮制共性技術(shù)研究

中藥材通過加工炮制達(dá)到改變藥物性能，擴(kuò)大應(yīng)用范圍，增強(qiáng)藥物療效和降低藥物毒副作用等目的。中藥飲片炮制工藝是否合理、方法是否恰當(dāng)，直接影響到中醫(yī)臨床療效和用藥安全。由于各種中藥材存在地域性差異，部分飲片難以實(shí)現(xiàn)全國統(tǒng)一的生產(chǎn)工藝，可以在保留少數(shù)地方特色炮制方法的情況下，研究制定具體統(tǒng)一的炮制工藝規(guī)范，使傳統(tǒng)的炮制技術(shù)具有標(biāo)準(zhǔn)的操作流程，以適應(yīng)飲片行業(yè)產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)的要求。課題組對(duì)煅制、蒸制、鹽炙、炒制等中藥炮制共性技術(shù)進(jìn)行規(guī)范化研究，以代表性飲片如代赭石、自然銅、大黃、補(bǔ)骨脂、續(xù)斷、牛蒡子等飲片為研究對(duì)象，對(duì)炮制過程中的時(shí)間、溫度、輔料等影響因素進(jìn)行優(yōu)化研究，建立了煅制、蒸制、鹽炙、炒制等炮制共性技術(shù)及代表性飲片炮制的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）[6-9]。

圖1 中藥飲片傳統(tǒng)工藝與產(chǎn)地加工炮制一體化工藝的比較

圖2 自主設(shè)計(jì)的中藥材產(chǎn)地加工聯(lián)動(dòng)線設(shè)備示意圖

2.2 建立中藥飲片炮制工藝標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

為了保證中藥飲片的質(zhì)量穩(wěn)定，在確定中藥材等級(jí)、規(guī)格和質(zhì)量等因素的基礎(chǔ)上，研究建立相對(duì)統(tǒng)一的炮制工藝規(guī)程。本課題組在明確中藥材的品種、主產(chǎn)地、藥用部位、采收季節(jié)、產(chǎn)地加工等環(huán)節(jié)基礎(chǔ)上，在產(chǎn)業(yè)化條件下，系統(tǒng)建立了中藥材的凈制、水處理軟化、切制、（加輔料）炮炙、干燥等環(huán)節(jié)的操作工藝參數(shù)，制定了308種中藥飲片炮制工藝SOP[10,11]。在此基礎(chǔ)上，課題組參與了國家藥典委員會(huì)牽頭的《全國中藥炮制技術(shù)規(guī)范》研究工作，開展了山茱萸、人參、地黃、莪術(shù)、三棱等20種飲片炮制技術(shù)規(guī)范研究，通過進(jìn)一步的文獻(xiàn)挖掘整理研究、實(shí)驗(yàn)比較研究及工藝驗(yàn)證研究和標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核檢驗(yàn)，研究和制訂了飲片的規(guī)范及SOP（圖3）[12,13]。

3 炮制設(shè)備智能化，開發(fā)新型智能化中藥炮制設(shè)備

中藥炮制設(shè)備是炮制工藝參數(shù)應(yīng)用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，由于不同設(shè)備的性能差異，加上中藥材本身的質(zhì)量差異，導(dǎo)致中藥炮制工藝難以統(tǒng)一。不同的飲片企業(yè)需要通過生產(chǎn)實(shí)踐，積累形成相對(duì)穩(wěn)定的炮制工藝參數(shù)。因此，開展可控性炮制設(shè)備的研究，實(shí)現(xiàn)炮制設(shè)備的智能化，對(duì)于確保中藥飲片質(zhì)量穩(wěn)定具有重要意義[14,15]。

圖3 中藥炮制技術(shù)規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的建立流

課題組在長期開展炮制工藝參數(shù)研究的基礎(chǔ)上，建立了煅制、蒸制、復(fù)制中“火力”、“火候”、壓力、時(shí)間、輔料用量等共性技術(shù)參數(shù)，將經(jīng)驗(yàn)式的生產(chǎn)過程用規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)參數(shù)取代，研制出電氣兩用蒸藥箱、自動(dòng)潤藥機(jī)、節(jié)能減排的程序控溫煅藥爐等設(shè)備，實(shí)現(xiàn)了中藥炮制過程智能化、信息化控制。智能化中藥炮制設(shè)備具備參數(shù)跟蹤保存、精確控制和實(shí)時(shí)監(jiān)控、各類信息的網(wǎng)絡(luò)化先進(jìn)功能。如智能化潤藥機(jī)通過配置PLC及模擬量模塊、變頻器、HMI（觸摸屏），通過PLC來實(shí)現(xiàn)對(duì)變頻器及各種固態(tài)繼電器的輸出控制；通過HMI實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)存儲(chǔ)、采集等功能。這些設(shè)備的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化大大提高了中藥飲片行業(yè)的技術(shù)水平，項(xiàng)目參加單位杭州海善制藥設(shè)備股份有限公司也已成為全國制藥裝備標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)中藥炮制機(jī)械分技術(shù)委員會(huì)主任委員單位和秘書處（SAC/TC356/SC1），為中藥炮制設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)化做了大量的工作。

4 生產(chǎn)過程信息化，建立全過程中藥飲片產(chǎn)品溯源體系

4.1 建立中藥飲片生產(chǎn)過程質(zhì)量管控系統(tǒng)

圖4 中藥飲片生產(chǎn)過程質(zhì)量管控系統(tǒng)示意圖

《中藥材保護(hù)和發(fā)展規(guī)劃（2015-2020年）》中明確指出“構(gòu)建中藥材質(zhì)量保障體系，提高和完善中藥材標(biāo)準(zhǔn)，完善中藥材生產(chǎn)、經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范和中藥材質(zhì)量檢驗(yàn)檢測(cè)體系，建立覆蓋主要中藥材品種的全過程追溯體系”。建立覆蓋中藥飲片全產(chǎn)業(yè)鏈的質(zhì)量控制體系，是中藥飲片產(chǎn)業(yè)面臨的關(guān)鍵任務(wù)之一。本課題組在對(duì)中藥炮制設(shè)備進(jìn)行了智能化改造的基礎(chǔ)上，結(jié)合復(fù)雜系統(tǒng)控制理論以及現(xiàn)代測(cè)控技術(shù)成果，進(jìn)行全過程的一體化整合，創(chuàng)制了中藥飲片生產(chǎn)質(zhì)量控制執(zhí)行系統(tǒng)（圖4）[16]。該系統(tǒng)使中藥飲片的生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)了“任務(wù)計(jì)劃無紙化、炮制過程規(guī)范化、過程控制客觀化、結(jié)果記錄在線化、規(guī)范生成自動(dòng)化、生產(chǎn)過程可視化”，形成了優(yōu)質(zhì)中藥飲片生產(chǎn)過程質(zhì)量控制示范體系。

4.2 研發(fā)中藥飲片產(chǎn)品全過程物聯(lián)溯源系統(tǒng)

為了保證中藥飲片產(chǎn)品質(zhì)量，除了在生產(chǎn)全過程進(jìn)行質(zhì)量控制，還需要建立從中藥材源頭開始的全過程追溯體系，包含了中藥材種植、采收、產(chǎn)地加工、中藥飲片加工炮制、中藥飲片產(chǎn)品銷售、中藥飲片產(chǎn)品終端使用等各環(huán)節(jié)的追溯信息記錄，追蹤中藥飲片產(chǎn)品在整個(gè)種植加工、生產(chǎn)和流通和使用階段的流動(dòng)情況，實(shí)現(xiàn)中藥飲片產(chǎn)品品種、產(chǎn)地、采收時(shí)間、生產(chǎn)企業(yè)、生產(chǎn)批號(hào)等各環(huán)節(jié)間信息的追溯管理[17]。

本課題組以RFID射頻標(biāo)簽作為信息的載體，將傳感器技術(shù)應(yīng)用于中藥材種植、加工以及倉儲(chǔ)環(huán)境的監(jiān)測(cè)。在中藥材種植環(huán)節(jié)，采用土壤水分、二氧化碳、光

照等傳感器，監(jiān)控中藥材的生長環(huán)境，建立中藥材種植的精細(xì)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)模式。通過RFID射頻標(biāo)簽、無線傳感器節(jié)點(diǎn)、條形碼、智能移動(dòng)終端，采集獲取中藥飲片生產(chǎn)過程相關(guān)的各種信息，實(shí)現(xiàn)中藥飲片生產(chǎn)全過程的質(zhì)量信息追溯[18]。課題組研發(fā)了中藥材種植環(huán)境監(jiān)測(cè)平臺(tái)、中藥飲片生產(chǎn)執(zhí)行系統(tǒng)、中藥飲片倉儲(chǔ)管理系統(tǒng)及智能移動(dòng)平臺(tái)等中藥飲片質(zhì)量追溯管理系統(tǒng)，構(gòu)建了基于物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的中藥飲片從“田頭到口頭”全過程的質(zhì)量監(jiān)管與追溯體系，實(shí)現(xiàn)了中藥飲片的“來源可追溯、去向可查證、責(zé)任可追究”（圖5）。

5 質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)化，建立中藥飲片特征圖譜質(zhì)量控制體系

5.1 建立以特征圖譜為核心的中藥飲片質(zhì)量控制體系

中藥飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是控制中藥飲片質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，由于中藥飲片的復(fù)雜性，目前盡管中藥飲片有了國家標(biāo)準(zhǔn)，但是仍然存在很多問題，如有些品種按照國家標(biāo)準(zhǔn)難以找到合格品；單一成分的質(zhì)控模式與中藥多成分協(xié)同作用相互矛盾；部分功效不同的中藥飲片質(zhì)控成分卻相同，這些問題都提示我們需要建立更加適合中藥特點(diǎn)的特征性質(zhì)量控制體系[19]。

圖5 中藥飲片產(chǎn)品全過程物聯(lián)溯源系統(tǒng)示意圖

中藥飲片的質(zhì)量與品種、產(chǎn)地、藥用部位、采收季節(jié)、加工炮制方法等因素密切相關(guān)，只有研究建立多成分、多指標(biāo)的整體性和特征性質(zhì)量控制方法，才有助于對(duì)中藥飲片生產(chǎn)全過程進(jìn)行有效的質(zhì)量控制。中藥飲片特征圖譜是一種綜合的、可量化的鑒別手段，可用于評(píng)價(jià)中藥飲片質(zhì)量的均一性和穩(wěn)定性[20]。本課題組研究建立了臨床常用中藥飲片特征圖譜，采用高效液相色譜、薄層色譜、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（LC-MS）和氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（GC-MS），建立了臨床常用中藥飲片炮制前后特征圖譜。通過采用特征圖譜技術(shù)，建立了更加全面、合理的中藥飲片質(zhì)量控制方法，對(duì)于提高中藥飲片質(zhì)量控制水平，打造優(yōu)質(zhì)中藥飲片品牌具有重要意義[21,22]。

5.2 探索應(yīng)用中藥飲片質(zhì)量控制新方法新技術(shù)

為了進(jìn)一步研究建立更加適合中藥飲片多成分作用特點(diǎn)的特征性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，課題組在“十一五”、“十二五”國家科技重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)“中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究和信息化體系建設(shè)平臺(tái)—中藥飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究”（2009ZX09308-004、2012ZX09304005-003）等項(xiàng)目資助下，開展了以標(biāo)準(zhǔn)提取物、標(biāo)準(zhǔn)飲片、一測(cè)多評(píng)、特征圖譜、飲片性狀特征（顏色、氣味等）量化等為主要研究內(nèi)容的研究，進(jìn)一步建立和完善中藥飲片質(zhì)量評(píng)價(jià)的方法[23-25]。在參與完成2010年版《中國藥典》部分中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)修訂任務(wù)的基礎(chǔ)上，繼續(xù)承擔(dān)了2015版《中國藥典》部分中藥材及飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高的研究任務(wù)，其中防風(fēng)藥材、防風(fēng)飲片、桔梗藥材、桔梗飲片的標(biāo)準(zhǔn)修訂內(nèi)容被收載入2015年版《中國藥典》。

6 產(chǎn)業(yè)發(fā)展聯(lián)盟化，建立中藥飲片產(chǎn)供銷合作平臺(tái)

6.1 建立中藥飲片產(chǎn)供銷合作平臺(tái)

為了推廣應(yīng)用優(yōu)質(zhì)中藥飲片技術(shù)成果及產(chǎn)品，課題組參加單位南京海昌中藥集團(tuán)有限公司作為中國醫(yī)藥物資協(xié)會(huì)中藥材與中藥飲片專業(yè)委員會(huì)會(huì)長單位，在全國推動(dòng)建立了“優(yōu)質(zhì)中藥飲片產(chǎn)供銷合作平臺(tái)”，聯(lián)合全國28家中藥飲片企業(yè)，打造可溯源優(yōu)質(zhì)中藥飲片產(chǎn)品，在中國醫(yī)藥物資協(xié)會(huì)平臺(tái)下的連鎖藥店及國醫(yī)堂（館）推廣應(yīng)用，形成“名醫(yī)、名藥、名店、名館”的品牌，讓廣大患者用上優(yōu)質(zhì)中藥飲片產(chǎn)品。2015年，南京中醫(yī)藥大學(xué)和南京海昌中藥集團(tuán)有限公司，共同發(fā)起成立世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)中藥飲片質(zhì)量專業(yè)委員會(huì)，先后舉辦或參與各種會(huì)議、論壇和報(bào)告等20余場(chǎng)次，累計(jì)參會(huì)人員6000余人次，《光明網(wǎng)》、《新華網(wǎng)》等媒體進(jìn)行了專題采訪或報(bào)道，擴(kuò)大了優(yōu)質(zhì)中藥飲片在全國的知名度和影響力，宣傳推廣了本課題組的研究成果。

6.2 推動(dòng)中藥飲片生產(chǎn)的規(guī)?；蛯I(yè)化

傳統(tǒng)中藥飲片企業(yè)由于每家企業(yè)生產(chǎn)幾百個(gè)品種，難以建立健全規(guī)范的質(zhì)量控制體系，最終都是“散、亂、小、差”的結(jié)局。本課題組提出構(gòu)建優(yōu)質(zhì)中藥飲片質(zhì)量控制體系，將推動(dòng)中藥飲片企業(yè)實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)的規(guī)?；蛯I(yè)化，在道地藥材或者大宗藥材主產(chǎn)地建立中藥飲片產(chǎn)業(yè)化基地。項(xiàng)目參加單位浙江中醫(yī)藥大學(xué)中藥飲片有限公司重點(diǎn)打造了“浙八味”等中藥飲片品種，實(shí)現(xiàn)了很好的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。安徽協(xié)和成藥業(yè)飲片有限公司重點(diǎn)打造白芍、木瓜等皖藥品種，在全國有較高的知名度，部分品種出口到韓國、日本等國家和地區(qū)。九州天潤藥業(yè)有限公司建立了多個(gè)大宗道地藥材種植基地，在產(chǎn)地建立了多家大型中藥飲片廠，打造了一個(gè)高水平綜合性、示范性中藥飲片質(zhì)量保障平臺(tái)。

7 結(jié)語與展望

通過近十幾年的研究和探索，我們?cè)谶M(jìn)行中藥飲片研究和產(chǎn)業(yè)化方面積累了一定的經(jīng)驗(yàn)。但整個(gè)中藥飲片產(chǎn)業(yè)涉及品種很多、體量很大，完成整個(gè)項(xiàng)目研究并實(shí)現(xiàn)研究成果推廣應(yīng)用，還需要全國更多專家和團(tuán)隊(duì)的共同努力。同時(shí)，現(xiàn)有的研究工作盡管取得了一定的進(jìn)展，但還需要繼續(xù)完善和提高，并隨著產(chǎn)業(yè)和市場(chǎng)的需求不斷進(jìn)步。此外，由于中藥飲片的特殊性，優(yōu)質(zhì)中藥飲片的廣泛推廣應(yīng)用還需要國家有關(guān)主管部門政策引導(dǎo)和配套，如飲片產(chǎn)地加工炮制一體化問題、炮制工藝規(guī)范統(tǒng)一問題、中藥飲片品種注冊(cè)制問題等。相信未來隨著研究的深入和成果的轉(zhuǎn)化應(yīng)用，中藥飲片會(huì)以更好的質(zhì)量和療效服務(wù)于人民大眾。

1 杜偉鋒,張浩,岳顯可,等.高效液相色譜法同時(shí)測(cè)定浙貝母硫熏前后8個(gè)水溶性成分的含量.中國藥學(xué)雜志,2016,51(8):659-662.

2 Cao G,Cai H,Cong X,et al.Global detection and analysis of volatile components from sun-dried and sulfur-fumigated herbal medicine by comprehensive two-dimensional gas chromatography/time-of-flight mass spectrometry.Analyst,2012,137(16):3828-3835.

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