讓艾滋病病毒進(jìn)入細(xì)胞“門兒都沒有”

徐行

4月26日出發(fā)前往北京參加“艾滋病功能性治愈”香山會(huì)議前，香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院艾滋病研究所所長陳志偉在學(xué)校召開了例行新聞發(fā)布會(huì)，介紹該所以及深圳市第三人民醫(yī)院“三名工程”團(tuán)隊(duì)，與中國醫(yī)科大學(xué)、中科院上海巴斯德研究所、清華大學(xué)艾滋病綜合研究中心團(tuán)隊(duì)合作的最新研究成果——成功研發(fā)出用于艾滋病預(yù)防和免疫治療的創(chuàng)新型廣譜抗體藥物。

這是一種名為BiIA-SG的串聯(lián)雙價(jià)廣譜中和抗體，在人源化小鼠實(shí)驗(yàn)中，這種抗體表現(xiàn)出了“一箭雙雕”的超能力，不僅可以阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞，還有助于清除產(chǎn)生病毒的細(xì)胞。

令科學(xué)家們欣喜的是，在人源化小鼠實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這種抗體對(duì)HIV-1型病毒的124株、多亞型的HIV-1病毒“全部有殺傷力、全部有抑制能力”，廣譜性為100%。

追擊“偽裝者”

從1981年發(fā)現(xiàn)第一例艾滋病患者至今的30余年間，人類已經(jīng)在對(duì)抗艾滋病的屢次總攻中敗下陣來，但又收拾鎧甲重新吹響沖鋒號(hào)。不過這一次，結(jié)果可能會(huì)不一樣——陳志偉公布的新成果，讓人們看到了改寫人類抗?fàn)幇滩〔《緮】兊目赡堋?/p>

“艾滋病病毒變異很快，如果對(duì)這么多種病毒都有抑制作用，那它肯定識(shí)別的位置是相當(dāng)保守的，同時(shí)也是很有效的。”清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、艾滋病綜合研究中心主任張林琦告訴《中國新聞周刊》。

艾滋病病毒之所以如此難纏，其中一個(gè)重要原因就在于，這種狡猾的病毒掌握了高超的“變臉”技能。它與藥物、抗體的斗爭(zhēng)，如同諜戰(zhàn)劇一般充斥著潛伏與追擊的橋段。

這位高超的偽裝者常常騙過追擊者，深度潛伏在患者體內(nèi)伺機(jī)發(fā)作。著名艾滋病研究專家何大一曾如此描述艾滋病病毒變異，“就像打字出了錯(cuò)一樣，沒有糾錯(cuò)機(jī)制…‘每天都可以產(chǎn)生上億甚至上千億的新個(gè)體”。

事實(shí)上，艾滋病病毒以每年1%的速度變異，而不同亞型的病毒之間的差別可以高達(dá)30%。病毒表面蛋白變化的巨大差異，常常讓藥物、抗體在病毒“變臉”后失效。新的亞型病毒，則會(huì)以“全新面貌”躲避藥物和免疫反應(yīng)的追擊，潛伏在人體內(nèi)。

面對(duì)這樣的偽裝高手，實(shí)現(xiàn)100%的廣譜性是一件非常困難的事。面對(duì)不斷變化的“新面孔”，顯然追著艾滋病病毒變異毒株研究藥物和治療方法，是一種令人疲憊和絕望的路徑。

好在，科學(xué)家從變化多端的艾滋病病毒中，找到了它相對(duì)穩(wěn)定的特征，那就是艾滋病病毒進(jìn)入細(xì)胞的關(guān)鍵位置。這讓科學(xué)家研究抗體的時(shí)候，尋找到了發(fā)力點(diǎn)。

堵住那扇“門”

1981年，美國疾病與預(yù)防控制中心發(fā)布“艾滋病發(fā)現(xiàn)”的報(bào)告，至今37年間，艾滋病病毒已經(jīng)奪取了4000萬人的生命，并仍威脅著3700萬人的健康和生命安全。

這期間，科學(xué)研究并非毫無勝果。這種致命的感染性疾病，在醫(yī)療手段的推動(dòng)下，逐步轉(zhuǎn)變成了一種可以治療的慢性病。特別是1995年，何大一提出的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（俗稱“雞尾酒療法”）被采用后，艾滋病的發(fā)病率和死亡率持續(xù)降低了70%。

甚至，在與艾滋病漫長的斗爭(zhēng)史中，科學(xué)家曾一度看到治愈它的希望。

2013年，來自美國約翰斯·霍普金斯兒童醫(yī)療中心、密西西比大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員，利用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，首次實(shí)現(xiàn)了對(duì)一名艾滋病病毒嬰兒感染者“功能性治愈”——這名女嬰在停藥18個(gè)月后依然狀況良好，體內(nèi)未檢測(cè)到艾滋病病毒的活動(dòng)跡象。

2012年7月24日，在美國華盛頓，世界上唯一艾滋病治愈案例、被稱為“柏林病人”的蒂莫西·雷·布朗（左）召開新聞發(fā)布會(huì)，宣布成立以他的名字命名的基金會(huì)，推動(dòng)艾滋病治療研究。

所謂功能性治愈，并非從艾滋病病毒感染者體內(nèi)徹底清除艾滋，只不過病毒攜帶者體內(nèi)潛藏的病毒被有效控制，在沒有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的情況下，檢測(cè)不到病毒，傳染性也大大降低。

在艾滋病治療領(lǐng)域，這已經(jīng)是了不起的成績。遺憾的是，密西西比女嬰在停藥兩年后，體內(nèi)再次檢測(cè)出艾滋病病毒。

至今，世界上僅有“柏林病人”這一例艾滋病治愈案例。這位來自美國的患者，曾同時(shí)罹患艾滋病和白血病。幸運(yùn)的是，他在治療白血病的過程中接受了骨髓干細(xì)胞移植，竟然奇跡地發(fā)現(xiàn)身體所感染的艾滋病同時(shí)得以治愈。

原來他的供體干細(xì)胞中攜帶有CCR5基因突變細(xì)胞，這種細(xì)胞天然具有關(guān)閉艾滋病病毒通往人體細(xì)胞“大門”的功能。

這自然令科學(xué)家驚喜，很多人認(rèn)為，能夠治愈一個(gè)病例，第二個(gè)、第三個(gè)根治病例的出現(xiàn)也指日可待。只是這樣的期待一次次落空。

后續(xù)六例同樣感染艾滋病病毒同時(shí)罹患白血病的患者，同樣的骨髓移植方法，卻都宣告無法達(dá)到完全治愈艾滋的效果——柏林病人的案例“重復(fù)性幾乎是零”。

即便如此，科學(xué)家還是從中找到了一個(gè)重要的指向?！叭绻梢园压┱叩脑煅杉?xì)胞或T淋巴細(xì)胞通過基因編輯的方法，把受體病毒進(jìn)入細(xì)胞的門關(guān)上，可以使這些細(xì)胞永遠(yuǎn)不被艾滋病病毒感染，維持功能性治愈?！睆埩昼f。

如果說，蓋一所沒有“門”的房子很難操作，那封死那扇病毒入侵的“門”是不是會(huì)相對(duì)簡(jiǎn)單？陳志偉團(tuán)隊(duì)的新成果就是通過抗體堵住艾滋病病毒進(jìn)入人體細(xì)胞的“大門”，而御敵于健康細(xì)胞之外的。

從人體尋找答案

對(duì)付艾滋病病毒這個(gè)“老牌間諜”并非一件容易的事，即使陳志偉團(tuán)隊(duì)的方案理論上可行，但在實(shí)際操作中仍要面臨諸多挑戰(zhàn)。盡管如今在小鼠身上看到了十分積極的效果，但團(tuán)隊(duì)后續(xù)仍要面臨開展大型動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)以及人體實(shí)驗(yàn)的重重考驗(yàn)。

即使未來在猴子模型上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果良好，但動(dòng)物模型所看到的結(jié)果是否能夠在^體實(shí)驗(yàn)中同樣實(shí)現(xiàn)？進(jìn)入人體的抗體存活時(shí)間能否保證？患者需要多久獲取一次抗體藥物？這一系列的問題都需要在人體實(shí)驗(yàn)研究中獲得進(jìn)一步的解答。

對(duì)于艾滋病，人們確實(shí)還有許多疑惑待解，但小鼠實(shí)驗(yàn)的積極成果，仍然讓科研團(tuán)隊(duì)對(duì)這種雙價(jià)廣譜中和抗體的前景十分有信心。

在艾滋病病毒感染者當(dāng)中，有極小的一部分感染者，能夠存活很長時(shí)間而沒有發(fā)病，科學(xué)家們把這些人叫做“精英感染者”，這個(gè)群體只占感染人群的0.01%。張林琦說，這些感染者是非常重要的研究對(duì)象。在全世界屈指可數(shù)的幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室，已經(jīng)從這些感染者體內(nèi)分離出高強(qiáng)度、廣譜、殺傷病毒的中和性抗體。

在相關(guān)國際研究的基礎(chǔ)上，陳志偉團(tuán)隊(duì)將當(dāng)時(shí)最主要的靶點(diǎn)類型兩兩配對(duì)，最終找到了最有效的組合方式，兩類抗體結(jié)合達(dá)到了“l(fā)+1>2”的效果。

盡管學(xué)界普遍認(rèn)為這是個(gè)很好的策略，但是多年來“被艾滋打敗得一塌糊涂”的經(jīng)歷，令科研人員都選擇對(duì)成果保持著謹(jǐn)慎的樂觀，期待人體實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣傳來令人振奮的消息。

不過，對(duì)于一種傳染性疾病而言，制勝法寶并非抗體，而是疫苗。鑒于目前艾滋病疫苗研究屢戰(zhàn)屢敗的現(xiàn)實(shí)，該團(tuán)隊(duì)研發(fā)基于串聯(lián)雙價(jià)廣譜中和抗體的被動(dòng)免疫疫苗思路，很有希望能夠率先研發(fā)出預(yù)防與終結(jié)艾滋病的利器。

盡管有關(guān)艾滋病病毒有太多問題仍是迷霧重重，但這并不妨礙科學(xué)家仍抱持著擊敗艾滋的信心一總有一天，在徹底了解艾滋這種狡猾而善于隱匿行蹤的病毒后，人類將為與艾滋病的這場(chǎng)鏖戰(zhàn)，以勝利畫上句號(hào)。