羊主效多胎基因的研究現(xiàn)狀

李 闖， 柳海星， 高見紅， 喬佳琦

(延邊大學(xué)農(nóng)學(xué)院，吉林 延吉 133002)

肉羊生產(chǎn)最重要的基礎(chǔ)是繁殖和育種，羊的繁殖性能對養(yǎng)殖場能否盈利有重要的影響[1]。繁殖性能可以通過羊的生育率、多產(chǎn)性和繁殖力來判斷。生育率是母羊每年妊娠的次數(shù)，多產(chǎn)性是每窩仔數(shù)，繁殖力是每年生產(chǎn)的羔羊數(shù)量。繁殖性狀通常具有低至中等遺傳力，基于表型數(shù)據(jù)的傳統(tǒng)育種方法會非常耗時(shí)，因?yàn)樗鼈冃枰ㄟ^幾代的選擇來進(jìn)行遺傳改良。因此，分子遺傳學(xué)和分子標(biāo)記輔助育種(MAS)對于繁殖效力的改良具有很重要的作用[2]。繁殖是一個復(fù)雜的過程，排卵數(shù)和每窩仔數(shù)等特征會受許多次要基因和一些主要基因的影響，這些基因被稱為繁殖力(Fec)基因[3]。此外，有必要對骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)系統(tǒng)對卵泡生長發(fā)育以及排卵數(shù)的影響進(jìn)行研究與了解。在種群中，主效基因?qū)Ψ敝沉Φ挠绊懢哂懈咦儺愋耘c高重復(fù)性。這些主效基因可以通過對高產(chǎn)羊的基因組掃描定位來進(jìn)行檢測?，F(xiàn)階段已檢測出多個主要多產(chǎn)基因，如骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體1B (BMPR1B)，骨形態(tài)發(fā)生蛋白15(BMP15)，生長分化因子9(GDF9)和β-1，4-N-乙酰-基半乳糖胺基轉(zhuǎn)移酶2(B4GALNT2)分別位于羊的染色體6，X，5和11上[4]。以上基因?qū)ρ虻姆敝承阅苡兄匾挠绊?。歐美的一些科學(xué)家已經(jīng)在研究把以上基因?qū)氲狡渌d羊品種中以提高這些綿羊品種的繁殖力[5]。

1 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀

1.1 生長分化因子9

生長分化因子9(GDF9)及FecG基因是另一個影響繁殖力的常染色體主基因，對卵泡的正常發(fā)育起至關(guān)重要的作用[6]。該基因能夠編譯tgf-β超家族的成員。而編譯的前原蛋白得以被加工成卵巢卵泡發(fā)育所需的因子。該因子能夠促進(jìn)原始卵泡發(fā)育，并模擬顆粒細(xì)胞增殖的過程。GDF9羊基因主要位于5號染色體-41841034-41843517上并帶有2個外顯子。此外，該基因能夠注釋5個域和功能，并與24種突變的產(chǎn)生密切相關(guān)。研究人員還表明，一些突變的GDF9等位基因(表1)與動物排卵數(shù)的增加有關(guān)[7]。

表1 多胎基因的突變和世界多產(chǎn)羊品種的分布

Hanrahan等人[8]指出，Cambridge和Belcare羊(G1-G8)的GDF9基因中存在8個突變。其中，僅有G8/FecGH會對繁殖力產(chǎn)生加性效應(yīng)。另一方面，第1個突變(G1)與伊朗Moghani和Ghezel羊排卵數(shù)的增加相關(guān)聯(lián)[9]。所有伊朗品種羊的相關(guān)研究均表明，基因的過渡路徑為：G → GDF9的第1外顯子中的A[10]。報(bào)道也表明，印度高產(chǎn)品種-Garole羊中也存在這種突變[11]。同樣，研究也發(fā)現(xiàn)智利羊品種中也存在G1突變，但這種突變會對雜合動物的產(chǎn)仔數(shù)產(chǎn)生加性效應(yīng)[12]。事實(shí)上，等位基因的表型表現(xiàn)在一定程度上取決于其他等位基因，因此可能會在A羊品種中觀察到等位基因的表型表現(xiàn)，而在B品種中卻觀察不到。正因?yàn)槿绱?，?yīng)將更多的精力投注到多胎羊品種的進(jìn)一步研究上。Albarella等人[13](2015)在當(dāng)?shù)豅aticauda羊品種和Bagnolese羊品種的GDF9基因中檢測到5個新的SNPs(單核苷酸多態(tài)性)。與此同時(shí)，也發(fā)現(xiàn)這些突變(c.750G>A)與產(chǎn)仔數(shù)有較大的關(guān)聯(lián)。但這些突變屬于沉默突變，與Zamani、Nadri等人(2015)提出的突變類似。而這一關(guān)聯(lián)性則可能與連鎖不平衡密切相關(guān)。此外，除FecXG之外，研究還發(fā)現(xiàn)Lleyn品種是Belclare品種和Cambridge品種FecGH突變最可能的來源。因此，品種間遺傳距離的相關(guān)研究能夠進(jìn)一步闡述突變是否是分開產(chǎn)生或突變間是否存在相互作用。

在國內(nèi)，小尾寒羊也具有多態(tài)性狀，初產(chǎn)母羊產(chǎn)羔率在200%以上，經(jīng)產(chǎn)母羊在250%以上[14]，許斌等人在2010年對小尾寒羊的BMP15基因和GDF9基因進(jìn)行多態(tài)性研究的結(jié)果表明，GDF9基因可能是控制小尾寒羊多胎性能的一個主效基因或是與之存在緊密遺傳連鎖的分子標(biāo)記[15]。王百川等人在2013年的研究表明，GDF9基因也可能是控制濟(jì)寧青山羊多胎性能的一個主效基因或是與之存在緊密遺傳連鎖的分子標(biāo)記[16]。杜智勇等人的研究可推測GDF9基因中的G1189A突變可能與貴州白山羊的高繁殖力有關(guān)[17]。白杰等人的研究結(jié)果表明，策勒黑羊，多浪羊上都沒有GDF9基因突變，策勒黑羊和多浪羊的多胎機(jī)制與GDF9基因無關(guān)[18]。

1.2 骨形態(tài)發(fā)生蛋白15

骨形態(tài)發(fā)生蛋白15(BMP15)或FecX基因是另外一種能夠影響繁殖力的重要基因，尤其在卵母細(xì)胞內(nèi)表達(dá)時(shí)極其顯著。該蛋白由BMP15基因編碼，它是骨形態(tài)發(fā)生蛋白家族及轉(zhuǎn)化生長因子β超家族的成員之一，β-TGF超家族主要包括大量生長及分化因子。BMP15基因能調(diào)節(jié)粒膜細(xì)胞增殖及分化，對卵泡早期生長具有重要作用，同時(shí)還與動物單排卵或多排卵有關(guān)[19]。BMP15基因位于羊染色體X:50970938-50977454，存在2個外顯子，有7個結(jié)構(gòu)域及特點(diǎn)，并且與10種突變有關(guān)。BMP15基因上有幾種點(diǎn)突變(表1)，可以發(fā)生在不同品種的羊體內(nèi)[20]。

BMP15基因會發(fā)生8種不同的突變(已知的SNPs)，會影響不同品種羊排卵數(shù)[21]。但是針對英國及愛爾蘭羊的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，Lleyn羊(來自Lleyn半島的羊品種，位于Gwynedd西北地區(qū))是Belclare和Cambridge 2種羊產(chǎn)生FecXG突變的源頭。FecXG突變一般發(fā)生在肥沃地區(qū)，大多發(fā)生在19世紀(jì)60年代的愛爾蘭羊身上，是Belclare羊的祖先[22]。事實(shí)上，BMP15基因是影響繁殖能力基因中的多型性位點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)在2種伊朗羊體內(nèi)(Mehraban和Lori羊)，BMP15基因外顯子2發(fā)生的新突變與繁殖率增加相關(guān)。但是，研究發(fā)現(xiàn)等位基因發(fā)生的是同義突變，氨基酸序列并沒有變化[23]。多數(shù)突變都發(fā)生在外顯子上，尤其是密碼子的第3個位點(diǎn)，發(fā)生同義突變并不會影響氨基酸序列，因此也稱為沉默突變。但是，這些突變卻能影響轉(zhuǎn)錄、剪接和mRNA運(yùn)輸與翻譯，它們都會影響基因表達(dá)，從而影響表型。其他重要突變還會影響連鎖不平衡，例如FecXI，F(xiàn)ecXH或其他非同義突變與同義突變都會顯著影響羊表型。

BMP15基因不同的基因位點(diǎn)突變對羊繁殖力有不同的影響。儲明星等人研究表明，BMP15的B2突變對小尾寒羊高繁殖力影響作用十分明顯[24]。而楊晶等人(2006)的研究結(jié)果表明，BMP15基因的CTT缺失突變對小尾寒羊的高繁殖力沒有顯著影響[25]。BMP15的B1突變有可能是控制蒙古羊多胎性能的主效基因[26]。方鴻濱等人的研究說明了BMP15基因的FecXH突變不能作為樂至黑山羊多胎性狀的候選基因，其原因有待進(jìn)一步研究和探索[27]。同樣的，BMP15基因的B4突變(G→T)和在灘羊上也不表現(xiàn)多態(tài)性，因此排除了BMP15基因的B4突變是影響灘羊繁殖性能的可能性[28]。

1.3 骨形態(tài)形成蛋白受體1B

骨形態(tài)形成蛋白受體1B屬于跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶家系的骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)受體家族成員。這些受體的配體是BMPs，它們都是轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)超家族的成員。BMPs參與軟骨內(nèi)形成與胚胎發(fā)育過程。骨形態(tài)形成蛋白受體1B基因(BMPR1B)突變稱為FecB，經(jīng)過每窩仔數(shù)的分離研究發(fā)現(xiàn)，它與排卵數(shù)增加有關(guān)。FecB等位基因是決定羊繁殖率的主要基因[29]。這種基因會影響布魯拉美利奴羊的排卵數(shù)及每窩仔數(shù)，因此也稱為布魯拉(Booroola)基因[30]。BMPR1B基因位于染色體6:29361947-29448079上，也稱為激活素受體樣激酶(6ALK6)，它有12個外顯子和15個結(jié)構(gòu)域及特征，同時(shí)與23種變異有關(guān)。

高精度標(biāo)記測試能檢驗(yàn)布魯拉突變[31]，研究發(fā)現(xiàn)，這種突變還可以發(fā)生在印度羊(Garole和Kendrapada)[32]、日本羊[33]以及印度尼西亞羊上(表1)。在印度、法國和以色列羊群體內(nèi)進(jìn)行雜交育種和漸滲雜交，成功發(fā)現(xiàn)布魯拉突變。但是，在澳大利亞及美國羊品種中，卻沒有成功誘導(dǎo)布魯拉突變[34]。在亞洲以外地區(qū)，由于缺乏布魯拉基因，因此1次羊存活率、出生重量級生長速率都比較低[31]。在Kalehkoohi羊(一種伊朗品種)體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了FecB(布魯拉)突變，同時(shí)發(fā)現(xiàn)這種突變與每窩仔數(shù)有關(guān)，這一研究結(jié)果也證明，BMPR-IB能夠顯著影響窩仔數(shù)。一項(xiàng)涉及Garole×Malpura雜交羊的精子運(yùn)動能力發(fā)現(xiàn)，攜帶FecB基因的Garole×Malpura公羊在半干旱熱帶氣候條件下能夠生成高質(zhì)量精子[35]。

樊慶燦等人在2011年選取小尾寒羊做為研究對象，運(yùn)用PCR-RFLP方法，分析 BMPR-ⅠB基因突變位點(diǎn)，得出結(jié)論：FecB基因可以作為小尾寒羊多胎性選育的分子遺傳標(biāo)記，F(xiàn)ecB基因能夠有效的提高小尾寒羊個體平均產(chǎn)羔數(shù)，對產(chǎn)羔數(shù)影響呈加性作用[36]。邵勇鋼等人在2012年以BMPR-IB基因?yàn)椴呃蘸谘蚨喔嵝誀畹暮蜻x基因，采用PCR-RFLP方法對策勒黑羊BMPR-IB基因的多態(tài)性進(jìn)行分析，BMPR-IB基因可以作為分子遺傳標(biāo)記之一用于對策勒黑羊產(chǎn)羔數(shù)的選擇[37]。BMPR-ⅠB中的C40G突變也可能影響黔北麻羊的繁殖性狀[38]，F(xiàn)ecB基因純合也可作為湖羊多胎的分子標(biāo)記[39]。

1.4 β-1、乙酰氨基-氨基半乳糖基轉(zhuǎn)移酶2

研究發(fā)現(xiàn)，Lacaune羊中的β-1、乙酰氨基-氨基半乳糖基轉(zhuǎn)移酶2(B4GALNT2)主要表現(xiàn)出高繁殖力性狀[40]。事實(shí)上，對卵泡發(fā)育具有重要意義的B4GALNT2轉(zhuǎn)移酶活性主要在卵巢顆粒細(xì)胞中產(chǎn)生，但其產(chǎn)生卻與BMP家族無關(guān)。這一事實(shí)進(jìn)一步證實(shí)了本段段首所提出的理論[41]。B4GALNT2位于11號染色體:36929322-36992982中并帶有11個外顯子。該基因注釋5個域和功能，并與21種突變密切相關(guān)。

研究表明，常染色體FecLL突變(g.803A>G)對排卵數(shù)的影響主要是加性影響。同時(shí)，F(xiàn)ecL軌跡也會對卵巢活動和內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生一定的作用[3]?；诼殉脖硇秃蛢?nèi)分泌系統(tǒng)，F(xiàn)ecLL突變被認(rèn)為會以不同于其他骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號系統(tǒng)、BMP15、GDF9和BMPR1B中已知高繁殖力相關(guān)突變的方式影響卵巢功能。此外，研究發(fā)現(xiàn)FecL基因具有2個等位基因。與野生型等位基因相比，突變等位基因能夠提高排卵數(shù)(提高至1.5個卵)。Martin等人[42](2014)還提出，如果在對繁殖性狀進(jìn)行遺傳評估時(shí)忽略了主基因B4GALNT2/FecL，那么評估結(jié)果可能會高估多基因育種值。

國內(nèi)對于羊B4GALNT2基因的研究報(bào)道較少，李曉霞等人在2015年采用混合DNA池法，對湖羊、小尾寒羊和杜泊羊B4GALNT2全基因進(jìn)行掃描，未發(fā)現(xiàn)任何變異，說明該基因在動物進(jìn)化中比較保守，與山羊多羔性狀的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究[43]。

1.5 其他相關(guān)基因

除了前文所述的影響綿羊多產(chǎn)性的基因以外，還發(fā)現(xiàn)其他多態(tài)基因?qū)Ψ敝承誀罹哂袑?shí)質(zhì)性影響。例如，雌激素受體1(ESR1)基因，該基因是配體激活轉(zhuǎn)錄因子核受體超家族的成員[44]。ESR1基因位于綿羊染色體8：75431114-75705536，具有8個外顯子。該基因編碼的雌激素受體，對于激素的結(jié)合，DNA的結(jié)合以及轉(zhuǎn)錄的激活具有重要的作用。此外，雌激素及其受體不僅對于性發(fā)育和生殖功能至關(guān)重要，在其他組織如骨骼的生長、成熟以及成年骨轉(zhuǎn)換的調(diào)節(jié)中也起著重要的作用?，F(xiàn)階段已經(jīng)在不同的綿羊品種(土耳其羊[45]，伊朗羊[23])中發(fā)現(xiàn)了幾個ESR1基因的突變。

轉(zhuǎn)移抑制基因(KISS1)被認(rèn)為是動物青春期開始的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑和催化劑，對哺乳動物的性成熟起關(guān)鍵作用[46]。KiSS1基因的基因組區(qū)域位于染色體12：1310663-1316843，具有3個外顯子。該基因編碼kisspeptin多肽類家族，它們是GPR54的內(nèi)源受體，并刺激促性腺激素釋放激素(GnRH)誘導(dǎo)的促性腺激素分泌，并調(diào)節(jié)GnRH神經(jīng)元的激活(Kotani等，2001; Ohtakietal 2001)。朱廣琴等人2013年的研究表明，KISS1基因可以作為黃淮山羊多胎性狀的有效分子標(biāo)記[47]。安小鵬也在西農(nóng)薩能奶山羊、關(guān)中奶山羊及布爾山羊中發(fā)現(xiàn)了KISS1基因突變，且該基因能夠作為產(chǎn)羔數(shù)的候選基因用于山羊育種[48]。

G蛋白偶聯(lián)受體54(GPR54)基因是視紫紅質(zhì)家族的成員[46]。在人類中，GPR54基因具有5個外顯子，位于染色體19上。GPR54基因具有6個外顯子，位于山羊7號染色體上。羊中GPR54基因的基因組區(qū)域是未知的。GPR54由該基因編碼，是KISS1蛋白的受體。GPR54基因參與調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能，是動物青春期啟動的催化劑[49]。據(jù)報(bào)道，中國羊種中GPR54基因的幾個突變對繁殖力有顯著影響[46]。

垂體特異性轉(zhuǎn)錄因子(POU1F1)基因位于羊染色體1：153853076-153870283，具有6個外顯子。該基因編碼垂體特異性轉(zhuǎn)錄因子，這種蛋白質(zhì)是生長激素、催乳素和促甲狀腺激素的組織特異性轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)幾個影響垂體發(fā)育和激素分泌的基因的表達(dá)[50]。POU1F1基因?qū)ιL激素細(xì)胞，促乳素細(xì)胞和促甲狀腺細(xì)胞的存活、分化和增殖起關(guān)鍵作用。 葡萄牙羊中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了POU1F1基因的幾個突變點(diǎn)[51]。

催乳素受體(PRLR)基因編碼垂體前葉激素、催乳素的受體，屬于Ⅰ型細(xì)胞因子受體家族。在人類中，PRLR基因具有15個外顯子，位于染色體5上，羊中有11個外顯子，位于染色體20上，但羊PRLR基因的基因組區(qū)域是未知的。目前在小尾寒羊[52]和土耳其羊中[53]發(fā)現(xiàn)了PRLR基因的幾個突變。

卵泡刺激素受體(FSHR)基因是由顆粒細(xì)胞表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)受體家族的成員[54]，位于羊染色體3：75132595-75328743，具有10個外顯子。該基因編碼的卵泡刺激素受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體的家族1，在性腺發(fā)育中起重要作用。 已在小尾寒羊中發(fā)現(xiàn)FSHR基因的幾個突變[55]。

NR5A1基因位于綿羊染色體3：11224715-11245277，具有9個外顯子。NR5A1，又名SF-1和Ad4BP[56]，是核受體 NR5A 家族中第 1個被發(fā)現(xiàn)的成員，是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，與哺乳動物雌性生殖、卵泡發(fā)育、類固醇生成等有著密切的關(guān)系。李隱俠等人2017年發(fā)現(xiàn)，NR5A1基因?qū)虍a(chǎn)羔數(shù)有一定的影響，g.6052A/G位點(diǎn)、g.3362G/C和g.6052A/G連鎖可作為湖羊繁殖性能的有效遺傳標(biāo)記,用于湖羊的分子選育[57]。

2 討論與展望

生殖能力在羊生產(chǎn)的利潤方面具有重要作用。在不同基因中存在的突變對生殖性能性狀具有主要影響。排卵率和每窩仔數(shù)以及它們所涉及基因的知識為這些性狀的育種和選擇提供了重要的信息。此外，影響排卵率的突變鑒定為卵巢功能的控制提供了新的思路。因此，有必要尋找新的突變，這對不同品種和種群的多產(chǎn)有積極的影響。 其他主要基因的鑒定可以確認(rèn)BMP系統(tǒng)的特殊作用或可以指向獨(dú)立于BMP信號的基因，主要影響卵巢或中樞神經(jīng)系統(tǒng)水平。另一方面，類固醇激素及其受體是性發(fā)育和生殖功能所必需的，在幾種生殖途徑中具有重要作用，并可以直接增加卵泡的數(shù)量和大小[58]。在一些研究中，發(fā)現(xiàn)了一些沒有任何主效基因的多態(tài)性基因,這些基因?qū)γ扛C仔數(shù)具有累加效應(yīng)。例如，Chu，Guo[59-62]等人在2012年研究了小尾寒羊中的KISS1或GPR54基因。影響羊生殖性能的許多其它主要基因尚未明確，必須加以鑒定。

所以，仍需要更多的研究來評價(jià)其他品種和種群中主要基因或其他相關(guān)基因片段的突變。 此外，如SNP芯片，全基因組測序和全轉(zhuǎn)錄組譜分析這些新技術(shù)，也是整個基因組和轉(zhuǎn)錄組以及識別選擇和涉及這些性狀的基因通路的標(biāo)記所必需的。GWAS和基因組最佳線性無偏預(yù)測(GBLUP)的育種值也可能是遺傳改良羊繁殖性能性狀的有效工具。

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