右美托咪定經(jīng)鼻給藥在胸腔鏡肺葉切除術(shù)中的療效觀察

孫素花 宋建防 褚海辰 王世端 梁永新

摘 要：目的 探討不同劑量右美托咪定術(shù)前經(jīng)鼻噴霧給藥在胸腔鏡下肺葉切除術(shù)患者中應(yīng)用的安全性及有效性。方法 本研究為前瞻性隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床研究，選擇2017年6月～12月本院收治的90例ASAⅠ～Ⅱ級(jí)擇期全麻下行胸腔鏡下肺葉切除術(shù)患者，隨機(jī)分為三組：麻醉誘導(dǎo)前45 min分別經(jīng)鼻噴霧使用右美托咪定1 μg/kg（D1組）、1.5 μg/kg（D2組）和生理鹽水0.01 ml/kg（C組）。觀察患者用藥后15 min、30 min及45 min的改良警覺鎮(zhèn)靜評分（MOAA/S），記錄麻醉誘導(dǎo)和氣管插管前后血流動(dòng)力學(xué)變化，同時(shí)記錄術(shù)后PACU停留時(shí)間以及躁動(dòng)、惡心嘔吐的發(fā)生情況。結(jié)果 D1、D2組右美托咪定經(jīng)鼻噴霧給藥后30 min和45 min的MOAA/S評分及用藥后45 min的BIS值顯著低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；D1與D2組間比較，D2組給藥后30 min的MOAA/S評分顯著低于D1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），給藥后45 min D2組的BIS值顯著低于D1組，但是兩組MOAA/S評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。D1、D2組患者誘導(dǎo)及氣管插管前后心率、血壓波動(dòng)顯著低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；術(shù)后躁動(dòng)和惡心嘔吐的發(fā)生率均低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。術(shù)后PACU停留時(shí)間比較三組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 右美托咪定經(jīng)鼻噴霧術(shù)前給藥可以安全有效地用于胸腔鏡下肺葉切除術(shù)患者，提供良好的術(shù)前鎮(zhèn)靜，穩(wěn)定圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)，降低術(shù)后躁動(dòng)和惡心嘔吐的發(fā)生率。與1.0 μg/kg組比較，1.5 μg/kg右美托咪定經(jīng)鼻給藥可以顯著縮短鎮(zhèn)靜起效時(shí)間。

關(guān)鍵詞：右美托咪定；經(jīng)鼻給藥；胸腔鏡肺葉切除術(shù)

中圖分類號(hào)：R614 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.07.025

文章編號(hào)：1006-1959（2018）07-0078-04

Efficacy of Dexmetomidine in Thoracoscopic Lobectomy by Nasal Administration

SUN Su-hua1，2，SONG Jian-fang1，CHU Hai-chen1，WANG Shi-duan1，LIANG Yong-xin1

（1.Department of Anesthesiology，Affiliated Hospital of Qingdao University，Qingdao 266000， Shandong，China；

2.Department of Anesthesiology，Chengwu People's Hospital，Chengwu 274000，Shandong，China）

Abstract：Objective To evaluate the safety and efficacy of different doses of dexmetidine in patients undergoing thoracoscopic lobectomy.Methods A prospective randomized double-blind placebo-controlled clinical study was conducted in 90 cases of ASAⅠ～Ⅱundergoing thoracoscopic lobectomy under thoracoscopic anesthesia from June to December 2017.They were randomly divided into three groups：45 minutes before anesthesia induction，dexmedetomidine 1μg/kg（D1 group），1.5μg/kg（D2 group）and normal saline 0.01 ml/kg（group C）were administered by nasal spray.Observe the modified alert sedation score（MOAA/S）at 15 min，30 min，and 45 min after medication，record the anesthesia induction and hemodynamic changes before and after tracheal intubation，and record the postoperative PACU retention time，as well as restlessness，nausea and vomiting.Results The MOAA/S scores of 30 min and 45 min after nasal spray and the BIS value of 45 min after administration in D 1，D 2 group were significantly lower than those in C group，the difference was statistically significant（P<0.05）；D1 and D2 group comparison，D2 group after 30 min of MOAA/S score was significantly lower than D1 group，the difference was statistically significant（P<0.05），the BIS value of 45 min D2 group was significantly lower than that of D1 group，but there was no significant difference in MOAA/S score between the two groups（P>0.05）.The heart rate and blood pressure fluctuation of patients in group D1 and D2 before and after tracheal intubation were significantly lower than those in group C，the difference was statistically significant（P<0.05）.The incidence of restlessness and nausea and vomiting in group C was lower than that in group C，the difference was statistically significant（P<0.05）.There was no significant difference in PACU residence time between the three groups（P>0.05）.Conclusion The preoperative administration of dexmetidine by nasal spray can be used safely and effectively in patients undergoing thoracoscopic lobectomy，providing good preoperative sedation，stabilizing perioperative hemodynamics，and reducing the incidence of restlessness and nausea and vomiting after operation.Compared with 1.0μg/kg group， 1.5μg/kg dexmetidine could significantly shorten the onset time of sedation.

Key words：Dexmetidine；Transnasal administration；Thoracoscopic lobectomy

胸腔鏡肺葉切除術(shù)患者術(shù)前均會(huì)產(chǎn)生不同程度的焦慮，處于焦慮狀態(tài)的患者交感神經(jīng)興奮，血漿腎上腺素和去甲腎上腺素濃度增高，常表現(xiàn)為心率增快，血壓升高，消化器官運(yùn)動(dòng)減弱、免疫力及痛閾降低等。為了減緩患者心理壓力和焦慮情緒，術(shù)前除心理干預(yù)外常給予藥物治療，而傳統(tǒng)的術(shù)前用藥苯巴比妥類復(fù)合抗膽堿能藥物需肌肉注射，增加了患者的疼痛及口干等不適，甚至加重患者的焦慮與恐懼。右美托咪定為選擇性的α2受體激動(dòng)劑，有很好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗焦慮的作用。有研究[1-3]表明高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑右美托咪定經(jīng)鼻給藥是一種安全、有效、無創(chuàng)的給藥途徑，但研究對象多為小兒手術(shù)患者，成人右美托咪定經(jīng)鼻使用的相關(guān)研究較少。本研究擬探討胸腔鏡下肺葉切除術(shù)患者術(shù)前右美托咪定滴鼻用藥的可行性和安全性，為臨床使用提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年6月～12月本院收治的擬行胸腔鏡下肺葉切除術(shù)的患者90例，患者年齡50～70歲， ASAⅠ～Ⅱ級(jí)。研究已經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除：①合并鼻內(nèi)疾病病史者及鼻毛過于豐富者；②患有房室傳導(dǎo)阻滯及心動(dòng)過緩者；③患有精神疾病及認(rèn)知功能障礙者；④困難氣道者；⑤體重指數(shù)（BMI）≥28 kg/m2；⑥拒絕簽訂知情同意書者。

1.2方法 術(shù)前1 d訪視患者，充分與患者及其家屬溝通，介紹術(shù)前用藥及麻醉情況，征得患者同意并簽署知情同意書。采用前瞻性、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照研究，將手術(shù)患者隨機(jī)均分為三組，術(shù)前45 min患者在誘導(dǎo)間取半臥位，肩下墊枕，頭盡量后仰，采用雙側(cè)鼻孔交替噴霧給藥的方法分別給予鹽酸右美托咪定未稀釋原液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字170729BC）1 μg/kg（D1組）、1.5 μg/kg（D2組）和生理鹽水0.01 ml/kg（C組）。麻醉醫(yī)生在滴鼻給藥后15 min、30 min及45 min記錄患者的OAAS評分。之后患者轉(zhuǎn)入手術(shù)室，靜滴乳酸鈉林格注射液，常規(guī)監(jiān)測心電圖（ECG），心率（HR），平均動(dòng)脈壓（MAP），血氧飽和度（SpO2），同時(shí)監(jiān)測腦電雙頻指數(shù)（BIS）。麻醉誘導(dǎo)：依次靜脈注射丙泊酚2.0 mg/kg，順式阿曲庫銨0.15 mg/kg，舒芬太尼0.3 μg/kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，3 min后進(jìn)行雙腔支氣管插管，纖維支氣管鏡定位，膠帶固定。機(jī)械呼吸，調(diào)節(jié)通氣使PETCO2維持在35～40 mmHg。麻醉維持：間斷靜注舒芬太尼及順式阿曲庫銨。HR<45 次/min，每次給予阿托品0.5 mg提升心率，MAP低于60 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）或下降超過基礎(chǔ)血壓的20%，每次給予麻黃素10 mg，MAP高于基礎(chǔ)血壓的20%每次給予硝酸異山梨酯0.2 mg，直至平穩(wěn)。術(shù)畢待自主呼吸恢復(fù)后給予新斯的明加阿托品拮抗肌松，待患者蘇醒、潮氣量、分鐘通氣量、咽喉反射符合拔管指征后拔除氣管導(dǎo)管入恢復(fù)室。繼續(xù)觀察至Steward評分≥4分，護(hù)送患者回病房。改良警覺鎮(zhèn)靜評分（MOAA/S）標(biāo)準(zhǔn)：警覺和清醒，對正常語調(diào)的呼名反應(yīng)迅速為5分；對正常語調(diào)的呼名反應(yīng)遲鈍為4分；僅對大聲呼名或反復(fù)呼叫有反應(yīng)為3分；對輕微的推動(dòng)或搖晃有反應(yīng)為2分；僅對疼痛刺激有反應(yīng)（斜方肌部位擠壓）為1分；對疼痛刺激無反應(yīng)為0分[2]。

1.3觀察指標(biāo) 記錄給藥前（T0），給藥15min（T1），給藥30min（T2），給藥45min即誘導(dǎo)前（T3），誘導(dǎo)后（T4）及氣管插管后即刻（T5）6個(gè)時(shí)間點(diǎn)的MAP、HR、SpO2。記錄PACU停留時(shí)間，蘇醒期躁動(dòng)、術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用重復(fù)測量方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般資料比較 三組患者性別、年齡、體重指數(shù)及手術(shù)時(shí)間等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2鎮(zhèn)靜情況比較 與C組比較，D1、D2組患者用藥后30min、45 min的 MOAA/S評分及誘導(dǎo)前的BIS值均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；D1與D2組比較，用藥后30minMOAA/S評分D2組顯著低于D1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；用藥后45 min MOAA/S評分兩組差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但是BIS值D2組顯著低于D1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。另外，兩組患者右美托咪定經(jīng)鼻給藥后均無呼吸抑制的發(fā)生。

2.3血流動(dòng)力學(xué)比較 在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定方面， D1組和D2組優(yōu)于C組。C組誘導(dǎo)后HR、MAP顯著降低（P<0.05），而插管后HR、MAP顯著升高（P<0.05）；D1、D2 組患者相對保持平穩(wěn)（P>0.05）。D1、D2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.4圍術(shù)期不良事件發(fā)生率的比較 誘導(dǎo)前D1、D2組心動(dòng)過緩的發(fā)生率高于C組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），因患者BP正常且沒有不適未進(jìn)行處理。三組PACU停留時(shí)間差異無顯著性（P>0.05）。D1和D2組蘇醒期躁動(dòng)及術(shù)后惡心、嘔吐發(fā)生率顯著低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），組間比較兩組差異無顯著性（P>0.05），見表4。

3 討論

鼻粘膜血管豐富，單位組織血流量與肝腦等重要器官的血流量相當(dāng)[4]，藥物可通過鼻黏膜上皮及嗅神經(jīng)吸收避免血腦屏障直接到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，亦可經(jīng)鼻粘膜血管吸收入血產(chǎn)生全身效應(yīng)，避免肝臟的首過消除，提高生物利用度。但藥物的吸收程度受多種因素影響，最重要的因素是藥物在鼻腔的位置和黏膜纖毛清除率。霧化器的優(yōu)點(diǎn)是噴出的霧滴較細(xì)，在鼻腔內(nèi)分布均勻，增加藥物與粘膜的接觸面積，降低纖毛清除率，吸收快，從而能有效提高生物利用度。

右美托咪定是高選擇性的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗交感作用，無明顯呼吸抑制。其鎮(zhèn)靜作用類似于自然睡眠的非快速動(dòng)眼相，具有“清醒鎮(zhèn)靜”的特點(diǎn)。有研究證明[2-3]右美托咪定術(shù)前經(jīng)鼻給藥方便，無異味，無粘膜刺激，有較好的耐受性，避免了靜脈穿刺和肌肉注射的有創(chuàng)操作，是除口服外的另一種安全、有效、無創(chuàng)的給藥途徑。右美托咪定經(jīng)鼻給藥被快速吸收，血漿濃度達(dá)峰值時(shí)間為38 min（15～60 min），生物利用度約為65%。Yuen[5]等的一項(xiàng)雙盲交叉研究表明1～1.5 μg/kg右美托咪定經(jīng)鼻給藥45～60 min后表現(xiàn)出明顯的鎮(zhèn)靜作用，90～105 min后鎮(zhèn)靜作用達(dá)峰值。本研究證實(shí)術(shù)前45 min右美托咪定經(jīng)鼻噴霧給藥患者耐受性良好，表現(xiàn)出良好的鎮(zhèn)靜狀態(tài)，對循環(huán)影響輕微，無心血管事件發(fā)生，無呼吸抑制表現(xiàn)。

術(shù)前焦慮明顯增加患者心腦血管意外風(fēng)險(xiǎn)，增加術(shù)中麻醉藥用量及術(shù)后蘇醒期躁動(dòng)發(fā)生率。本研究發(fā)現(xiàn)，在麻醉誘導(dǎo)前45 min經(jīng)鼻噴霧給予1～1.5 μg/kg右美托咪定能明顯降低焦慮患者的鎮(zhèn)靜評分，緩解焦慮狀態(tài)。經(jīng)鼻給藥約45 min BIS值降至85，部分患者雖然表現(xiàn)出睡意但對詢問，指令等反應(yīng)敏捷，且BIS值在正常語言刺激下迅速提高，這充分體現(xiàn)了右美托咪定清醒鎮(zhèn)靜的特點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定1.5 μg/kg經(jīng)鼻給藥后30 min M0AA/S評分顯著低于1.0 μg/kg給藥組患者，45 min后兩組 M0AA/S評分及BIS值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？梢?.5 μg/kg的右美托咪定能顯著縮短鎮(zhèn)靜的起效時(shí)間。本研究與王殊秀[6]等研究結(jié)果不同，考慮與用藥方式、觀察時(shí)間及研究對象不同有關(guān)。

全身麻醉誘導(dǎo)后因麻醉藥的心血管抑制作用表現(xiàn)出血壓的明顯下降，但是喉鏡置入和雙腔支氣管導(dǎo)管插入這種強(qiáng)烈的傷害性刺激往往導(dǎo)致機(jī)體交感神經(jīng)興奮，表現(xiàn)出心率和血壓的急劇升高，以往研究[7]表示有10%～18%的患者氣管插管時(shí)發(fā)生缺血性ST改變，這種循環(huán)的劇烈波動(dòng)增加了患者心腦血管意外事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前右美托咪定經(jīng)鼻噴霧給藥能夠很好地起到穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)的作用，既能避免誘導(dǎo)后低血壓的發(fā)生，又能有效地抑制氣管插管引起的血壓和心率的升高。這與以往右美托咪定靜脈應(yīng)用的研究結(jié)果一致[6，8]。

胸科手術(shù)全麻蘇醒期躁動(dòng)及惡心嘔吐是較為常見的并發(fā)癥之一。術(shù)后躁動(dòng)及惡心嘔吐發(fā)作嚴(yán)重時(shí)，可引起心腦血管并發(fā)癥或意外傷害等不良后果。本研究顯示，右美托咪定術(shù)前經(jīng)鼻給藥能夠顯著減少胸腔鏡肺葉體切除術(shù)患者術(shù)后躁動(dòng)及惡心嘔吐的發(fā)生，這與術(shù)畢右美托咪定仍保持一定的血藥濃度，繼續(xù)發(fā)揮其鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用有關(guān)。另外，麻醉誘導(dǎo)前45min經(jīng)鼻噴霧給予1.0 μg/kg及1.5 μg/kg右美托咪定觀察期間未引起明顯的心動(dòng)過緩，低血壓，高血壓，呼吸抑制等不良反應(yīng)。

綜上所述，術(shù)前右美托咪定經(jīng)鼻給藥不僅可以減輕胸腔鏡肺葉體切除術(shù)患者的焦慮情緒，提供良好的術(shù)前鎮(zhèn)靜，而且可以穩(wěn)定圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)，有效避免誘導(dǎo)后麻醉藥物所致的心血管抑制及插管后導(dǎo)致的強(qiáng)烈應(yīng)激反應(yīng)。同時(shí)，降低了患者術(shù)后躁動(dòng)和惡心嘔吐的發(fā)生率，是一種安全便捷的用藥途徑，值得臨床推廣使用。

參考文獻(xiàn)：

[1]Iirola T，Vilo S，Manner T，et al.Bioavailability of dexmedetomidine after intranasal administration[J].European Journal of Clinical Pharmacology，2011，67（8）：825-831.

[2]MekitarianFilho E，Robinson F，deCarvalho WB，et al.Intranasaldexmedetomidine for sedation for pediatric computed tomography imaging[J].The Journal of Pediatrics，2015，166（5）：1313-1315.

[3]Nooh N，Sheta SA，Abdullah WA.Intranasal atomized dexmedetomidine for sedation during third molar extraction[J].International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery，2013，42（7）：857-862.

[4]Bailey AM，Baum RA，Horn K，et al.Review of Intranasally Administered Medications for Use in the Emergency Department[J].J Emerg Med，2017，53（1）：38-48.

[5]Yuen VM，Irwin MG，Hui TW，et al.A double-blind， crossover assessment of the sedative and analgesic effects of intranasal dexmedetomidine[J].Anesth Analg，2007，105（2）：374-380.

[6]王殊秀，孫焱芫，王異，等.右美托咪定經(jīng)鼻滴注對脊柱手術(shù)患者圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)變化及鎮(zhèn)靜作用的臨床研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2017，17（23）：4462-4465.

[7]Matot I，Sichel JY，Yofe V，et al.The effect of clonidine premedication on hemodynamic responses to microlaryngoscopy and rigid bronchoscopy[J].Anesth Analg，2000，91（4）：828-833.

[8]Wang SS，Zhang MZ，Sun Y，et al.The sedative effects and the attenuation of cardiovascular and arousal responses during anesthesia induction and intubation in pediatric patients：a randomized comparison between two different doses of preoperative intranasal dexmedetomidine[J].Paediatr Anaesth，2014，24（3）：275-281.

收稿日期：2018-1-23；修回日期：2018-2-28

編輯/成森