依托孕烯皮下埋置劑的臨床應(yīng)用

郭李璐，周燕飛，丁虹，王曉蘭

皮下埋植避孕是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的性能優(yōu)良的高效避孕方法，具有長(zhǎng)效、可逆、高效、安全的特點(diǎn)[1-2]。長(zhǎng)效單純?cè)屑に仄は侣裰矂儆诰忈屜到y(tǒng)避孕劑中的一種，臨床避孕失敗率小于1%[3]。傳統(tǒng)的皮下埋置劑有6根和2根劑型，單根型的皮下埋置劑依托孕烯于2006年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。不透射線依伴儂是一種新型的單根型皮下埋植避孕劑，2010年在歐盟獲批，2011年在美國(guó)獲批，2013年在中國(guó)獲批。此種皮埋劑由乙烯－醋酸乙烯酯聚合體作為緩釋材料，其內(nèi)包含68 mg依托孕烯，植入皮下后8小時(shí)即達(dá)到抑制排卵的濃度，因藥物釋放量逐年遞減，一般有效期為3年。為進(jìn)一步了解不透射線依伴儂的臨床滿意度、安全性及避孕效果。本院以200例植入依伴儂（依托孕烯植入劑）皮下埋植避孕劑的婦女進(jìn)行為期2年的臨床觀察。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年3月1日～2017年3月1日有避孕需求的婦女200例（180例育齡期婦女，20哺乳期婦女），年齡20～38歲，有正常性生活，已生育或未生育，行婦科檢查，宮頸TCT檢查，盆腔乳腺B超，血常規(guī)、凝血常規(guī)、肝腎功能血糖，輸血四項(xiàng)檢查無(wú)異常，排除妊娠，無(wú)其他內(nèi)分泌、免疫、代謝性疾病，簽署知情同意書(shū)。記錄所有婦女的孕產(chǎn)次數(shù)、體質(zhì)量、月經(jīng)情況、是否痛經(jīng)、面部痤瘡，哺乳婦女哺乳情況等基礎(chǔ)狀況。于月經(jīng)第1～5天，在左上臂內(nèi)側(cè)皮下植入依伴儂皮埋劑。哺乳期婦女尚未恢復(fù)月經(jīng)者，于產(chǎn)后6周～6個(gè)月內(nèi)任意時(shí)間植入皮埋劑。

1.2 隨訪時(shí)間及內(nèi)容 所有育齡婦女植入劑植入后的第10天、第3、6、9、12個(gè)月和取出后的1個(gè)月進(jìn)行隨訪。隨訪項(xiàng)目包括一般情況、植入部位局部外觀情況、陰道出血情況、體質(zhì)量、哺乳情況、激素相關(guān)不良反應(yīng)等情況。3個(gè)月（90 d）為1個(gè)觀察期。出血模式采用國(guó)際婦產(chǎn)聯(lián)盟（FIGO）2010年標(biāo)準(zhǔn)[4]，①閉經(jīng)：6個(gè)月無(wú)出血；②出血期延長(zhǎng)：有1次或1次以上出血和（或）滴血＞8 d；③月經(jīng)頻發(fā)：周期＜24 d；④月經(jīng)稀發(fā)：周期＞38 d，但＜6個(gè)月；⑤出血不規(guī)則：最長(zhǎng)與最短的無(wú)出血和（或）滴血＞20 d。

1.3 取出指征與方法 依伴儂皮埋劑植入滿3年、植入期間改要求生育者以及因出血模式改變、體質(zhì)量增加、頭痛等副反應(yīng)不能耐受者，另外植入期間妊娠者，由計(jì)劃生育門診醫(yī)生按照節(jié)育手術(shù)常規(guī)行皮下埋植劑取出術(shù)。術(shù)前記錄患者月經(jīng)史、既往史、生育史、上次放置時(shí)間、副反應(yīng)發(fā)生情況及本次要求取出原因。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有資料錄入excle然后進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。計(jì)量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料自身前后對(duì)照比較（如本研究中使用者體質(zhì)量增加情況），差值服從正態(tài)分布選用配對(duì)t檢驗(yàn)，差值為非態(tài)分布則選用配對(duì)設(shè)計(jì)符號(hào)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪情況 200例植入皮埋劑婦女因植入時(shí)間不同，所有婦女第10天均無(wú)明顯不適，無(wú)人出組。隨訪持續(xù)至第1個(gè)觀察期人數(shù)200例，有4例失訪；持續(xù)至第2個(gè)觀察期人數(shù)154例，其中5例失訪；持續(xù)至第3個(gè)觀察期人數(shù)116例，其中1例失訪；持續(xù)至第4個(gè)觀察期人數(shù)76例，無(wú)人失訪。第1個(gè)觀察期末總計(jì)7例取出皮埋劑，其中3例因全身皮膚過(guò)敏、瘙癢取出，2例因體質(zhì)量增加過(guò)快取出，1例因準(zhǔn)備懷孕取出，1例出血不規(guī)則取出。第2個(gè)觀察期末總計(jì)8例取出皮埋劑，其中3例因閉經(jīng)取出，1例因準(zhǔn)備懷孕取出，4例出血不規(guī)則取出。第3個(gè)觀察期末7例取出，其中3例出血不規(guī)則取出，2例因植入部位皮膚瘙癢取出，1例月經(jīng)稀發(fā)取出，1例因閉經(jīng)取出。第4個(gè)觀察期末14例取出，其中9例因出血不規(guī)則取出，4例因經(jīng)期延長(zhǎng)伴體質(zhì)量增加取出，1例因影響運(yùn)動(dòng)要求取出。出血不規(guī)則占取出原因主要，見(jiàn)表1。所有36例取出者，術(shù)后1個(gè)月隨訪，所有不滿意癥狀在取出皮埋劑后均消失。

表1 36例皮埋取出者取出原因[n（%）]Table 1 Reasons for subcutaneous implants removal of 36 cases[n(%)]

2.2 過(guò)敏反應(yīng) 截止觀察期末一共有10例發(fā)生過(guò)敏，5例因全身過(guò)敏反應(yīng)嚴(yán)重，影響正常生活取出皮埋劑。其余3例植入部位瘙癢程度輕，未予特殊處理。1例服用抗過(guò)敏藥物后緩解。另1例瘙癢情況隨溫度降低可緩解。

2.3 避孕效果 截至觀察期末無(wú)意外妊娠發(fā)生。

2.4 出血模式變化 第1個(gè)觀察期末，閉經(jīng)為出血模式改變的最常見(jiàn)表現(xiàn)，占10.20%，其次為出血不規(guī)則，占9.18%。第2個(gè)觀察期末，閉經(jīng)為出血模式改變的最常見(jiàn)表現(xiàn)，占10.74%，其次為出血不規(guī)則，占5.37%。第3個(gè)觀察期末，閉經(jīng)為出血模式改變的最常見(jiàn)表現(xiàn)，占13.91%，其次為出血不規(guī)則，占6.96%。第4個(gè)觀察期末，閉經(jīng)為出血模式改變的最常見(jiàn)表現(xiàn)，占15.79%，其次為出血不規(guī)則，占7.90%，見(jiàn)表2。

表2 各觀察期受試者使用皮埋劑后出血模式變化[n（%）]Table 2 Changes of bleeding pattern in subjects with subcutaneous implants during each observation period[n(%)]

2.5 體質(zhì)量變化 針對(duì)76例皮埋受試者隨訪1年，使用皮埋劑前，平均體質(zhì)量為（54.31±9.03）kg，使用一年皮埋劑后平均體質(zhì)量為（54.64±8.31）kg，差值不符和正態(tài)分布，采用配對(duì)設(shè)計(jì)符號(hào)秩和檢驗(yàn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.225）。

2.6 乳汁變化 隨訪期間，20例哺乳期婦女植入皮埋劑后第1個(gè)觀察期母乳喂養(yǎng)次數(shù)無(wú)明顯改變，后期有5例斷奶，余未斷奶的哺乳期婦女隨訪至第4個(gè)觀察期間的奶量有下降，但可能跟哺乳期本身的一個(gè)隨著時(shí)間的推移，內(nèi)分泌水平發(fā)生改變，奶量下降有關(guān)。所有哺乳期使用者，植入皮埋劑后每月體檢幼兒發(fā)育符合中國(guó)正常健康兒童體格發(fā)育。

2.7 其他 200例使用者在第2個(gè)觀察期有2例乳房脹痛，1例查轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，口服肌苷片、維生素片C治療復(fù)查正常，1例頭暈、嗜睡，1例手臂酸脹痛，1例惡心等未予特殊處理。第3個(gè)觀察期有1例出現(xiàn)焦慮、失眠。持續(xù)皮埋劑用至第4個(gè)觀察期者未出現(xiàn)新的不適。

3 討論

依伴儂皮下埋植劑植入皮下后通過(guò)緩慢持續(xù)釋放依托孕烯至血液，使子宮頸黏液的黏稠度增加，精子難以進(jìn)入宮腔；子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)受到抑制，受精卵著床受到限制，還可抑制卵巢排卵等，通過(guò)這些途徑達(dá)到避孕目的[5]。研究者Trussell[6]對(duì)美國(guó)人群各種避孕方式的避孕效果進(jìn)行了為期3年的累計(jì)統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)皮下埋植劑妊娠率最低小于0.05%。本研究隨訪過(guò)程中200例使用者無(wú)1人意外懷孕，避孕效果較好，與國(guó)內(nèi)外研究相似[7]。出血模式的改變是依托孕烯皮下埋植劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，常見(jiàn)有出血期延長(zhǎng)、月經(jīng)頻繁、月經(jīng)稀發(fā)、出血不規(guī)則或閉經(jīng)等。原因與子宮內(nèi)膜在一定高濃度孕激素的長(zhǎng)期作用下，導(dǎo)致表淺靜脈和毛細(xì)血管發(fā)生結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，而不同于平時(shí)月經(jīng)來(lái)潮時(shí)螺旋小動(dòng)脈破潰[8]。通過(guò)對(duì)4個(gè)觀察期的統(tǒng)計(jì)，閉經(jīng)是皮埋常見(jiàn)的不良反應(yīng)，出血不規(guī)則是使用者要求取出皮埋的主要原因。Mansour D[9]曾表示復(fù)方口服避孕藥、米非司酮、非甾體類抗炎藥等可能對(duì)出血期延長(zhǎng)、頻繁出血有一定療效。本研究中有使用米非司酮、優(yōu)思明及葆宮止血顆粒等中成藥止血、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，止血效果尚可。植入皮埋劑后總的出血模式改變各觀察期發(fā)生率無(wú)明顯差異，持續(xù)到第4個(gè)觀察期以閉經(jīng)模式為主，皮埋取出率18%（36/200）。因此，如何改善皮埋劑對(duì)使用者出血模式，尤其是不規(guī)則出血的作用，讓使用者能更好的接受皮埋劑，還需進(jìn)一步研究。

皮埋劑對(duì)使用者體質(zhì)量無(wú)明顯影響。本研究對(duì)為期一年使用者實(shí)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)前后體質(zhì)量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察期中個(gè)別植入者體質(zhì)量增加，考慮跟平時(shí)飲食、生活習(xí)性、體育鍛煉等因素有關(guān)。皮下埋置劑不含雌激素，對(duì)宮腔形態(tài)大小也無(wú)要求，國(guó)外有研究表示可安全用于哺乳期[10]。本研究的哺乳期女性，術(shù)后隨訪未發(fā)現(xiàn)乳汁量及喂養(yǎng)嬰兒生長(zhǎng)發(fā)育異常。

綜上所述，依伴儂作為一種新型的長(zhǎng)效避孕制劑，避孕效果良好。使用者取出最主要的副作用為陰道不規(guī)則出血。個(gè)別會(huì)出現(xiàn)頭暈、過(guò)敏等不適，但屬于暫時(shí)現(xiàn)象，不歸于病理。關(guān)于皮埋劑的副作用是否可以通過(guò)調(diào)整所含孕激素劑量來(lái)減少發(fā)生。尤其陰道點(diǎn)滴出血，是今后的一個(gè)研究探索方向。因此在植入皮埋劑前，應(yīng)充分對(duì)使用者進(jìn)行告知，將可能發(fā)生的副作用告知患者，加強(qiáng)宣傳教育，做到服務(wù)對(duì)象知情同意選擇采用。植入皮埋劑后，要加強(qiáng)后續(xù)的隨訪及咨詢服務(wù)，特別是關(guān)于副作用的咨詢服務(wù)，隨時(shí)了解使用者的使用適應(yīng)情況及思想動(dòng)態(tài)，及時(shí)溝通處理，在盡量不影響使用者身體健康及生活質(zhì)量的基礎(chǔ)上有效避孕。

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