琥乙紅霉素顆粒生產(chǎn)工藝的改進(jìn)

陳丹

摘 要：琥乙紅霉素顆粒原有工藝生產(chǎn)的琥乙紅霉素顆粒溶解性不好。本文對(duì)琥乙紅霉素顆粒生產(chǎn)工藝進(jìn)行研究，改善琥乙紅霉素顆粒的溶解性。本實(shí)驗(yàn)采用不同濃度的聚乙烯吡咯烷酮為粘合劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。該工藝連續(xù)生產(chǎn)的穩(wěn)定性好，能夠滿(mǎn)足工業(yè)大生產(chǎn)的要求。

關(guān)鍵詞：琥乙紅霉素顆粒；工藝；研究

琥乙紅霉素為紅霉素乙基琥珀酸酯，屬大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，是紅霉素的衍牛物，抗菌譜廣，口服吸收好。藥物顆粒劑應(yīng)有一定的機(jī)械強(qiáng)度以使其在經(jīng)受生產(chǎn)、運(yùn)輸、分裝、銷(xiāo)售過(guò)程中受到不可避免的碰擊、磨擦?xí)r不致破碎保持良好的物理性質(zhì)；同時(shí)要求有很好的溶解性。琥乙紅霉素顆粒原有工藝生產(chǎn)的琥乙紅霉素顆粒溶解性不好本文對(duì)琥乙紅霉素顆粒生產(chǎn)工藝進(jìn)行研究，改善琥乙紅霉素顆粒的溶解性。解決這一問(wèn)題的關(guān)鍵是要選擇理想的粘結(jié)劑。聚乙烯吡咯烷酮（polyvinyl pyrrolidone）簡(jiǎn)稱(chēng)PVP，是一種非離子型高分子化合物，是N-乙烯基酰胺類(lèi)聚合物中最具特色，且被研究得最深、廣泛的精細(xì)化學(xué)品品種。本實(shí)驗(yàn)采用不同濃度的聚乙烯吡咯烷酮為粘合劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

1儀器與試藥

1.1儀器

德國(guó)美諾G7883實(shí)驗(yàn)室清洗消毒機(jī)（科德恩（北京）科技發(fā)展有限公司）；；PURELAB flex 系列純水機(jī)（威立雅水處理技術(shù)（上海）有限公司）；藥品長(zhǎng)期加速試驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)箱（上海楚柏實(shí)驗(yàn)室設(shè)備有限公司）；HWP-5實(shí)驗(yàn)室蒸餾水器（鄭州澤銘科技有限公司）；HAD-KQ-300GVDV三頻恒溫?cái)?shù)控超聲波清洗器（北京恒奧德儀器儀表有限公司）；CH—10槽型混合機(jī)（泰州金誠(chéng)制藥機(jī)械有限公司）；LC3000分析等度高效液相系統(tǒng)（北京創(chuàng)新通恒科技有限公司）；JH藥用不銹鋼振動(dòng)篩（新鄉(xiāng)市金禾機(jī)械有限公司）；海能儀器FCL6-20智能高低溫循環(huán)水器（濟(jì)南海能儀器股份有限公司）；依利特iChrom 5100高效液相色譜儀（廣州艾欣科學(xué)儀器有限公司 ）；BGZ-30干燥箱-鼓風(fēng)干燥箱（上海博迅醫(yī)療生物儀器股份有限公司）；MB45卓越型快速水分測(cè)定儀（奧豪斯儀器（上海）有限公司）；高精度實(shí)驗(yàn)室酸度計(jì)（上海禾工科學(xué)儀器有限公司）；Lambda 950紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)（珀金埃爾默儀器（上海）有限公司）。

1.2試藥

乙腈（武漢強(qiáng)松精細(xì)化學(xué)品有限公司）、磷酸（武漢強(qiáng)松精細(xì)化學(xué)品有限公司）、十二烷基磺酸鈉（武漢強(qiáng)松精細(xì)化學(xué)品有限公司）、乙二胺（武漢強(qiáng)松精細(xì)化學(xué)品有限公司）、磷酸二氫鉀（上海天普分析儀器有限公司）、醋酸銨（武漢強(qiáng)松精細(xì)化學(xué)品有限公司）。

1.3輔料

聚乙烯吡咯烷酮（深圳市優(yōu)普惠實(shí)業(yè)發(fā)展有限公司）、淀粉（臨沂利源實(shí)業(yè)有限公司）、微晶纖維素（深圳市優(yōu)普惠實(shí)業(yè)發(fā)展有限公司）、甜菊素（沈陽(yáng)怡安藥用輔料有限公司）、蔗糖（曲阜市天利藥用輔料有限公司）。

2方法與結(jié)果

2.1方法

將原輔料粉碎，過(guò)80目。將原輔料粉按處方比例加入槽型混合機(jī)，混合10分鐘。待輔料混合均勻后，加入粘合劑適量混合制軟材，以手握成團(tuán)，輕觸即散為度，用14目尼龍篩網(wǎng)制濕顆粒，60℃干燥。采用12目和60目篩整理，整粒后顆?？偦?5分鐘。

2.2結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明采用 5%PVP乙醇（70%）溶液作為粘合劑效果最好。

3含量測(cè)定方法

3.1色譜條件

分別考察乙腈-0.1%磷酸（50：50，每100mL加十二烷基磺酸鈉0.1g），甲醇-0.05%乙二胺溶液（70：30），乙腈-0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液（60：40），乙腈-0.1mol/L醋酸銨溶液（38∶62）不同比例的流動(dòng)相，結(jié)果以甲醇-0.05%乙二胺溶液（70：30）為流動(dòng)相為流動(dòng)相，供試品各峰分離效果最好，故選用甲醇-0.05%乙二胺溶液（70：30）為流動(dòng)相為流動(dòng)相。依據(jù)查閱文獻(xiàn)及考查的結(jié)果，確定色譜條件如下[5]。流動(dòng)相：甲醇-0.05%乙二胺溶液（70：30）為流動(dòng)相，流速：1.0m·min-1，蒸發(fā)光散射檢測(cè)器檢測(cè)，漂移管溫度溫度為40℃，氣體流量為1.5L/min。理論板數(shù)按琥乙紅霉素峰計(jì)算應(yīng)不得低于2000。

3.2對(duì)照品溶液的制備

精密稱(chēng)取琥乙紅霉素對(duì)照品適量，置容量瓶中，加流動(dòng)相制成每1mL含0.5mg的溶液，即得。

3.3供試品溶液的制備

精密量取供試品，精密稱(chēng)取，精密加入流動(dòng)相10mL，超聲處理10分鐘，濾過(guò)，轉(zhuǎn)移至25ml量瓶中，加流動(dòng)相至刻度，搖勻，濾過(guò)，即得。

3.4對(duì)照品的線性考察

精密稱(chēng)取適量琥乙紅霉素對(duì)照品，加入流動(dòng)相溶液使溶解分別配制成每毫升含0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2、1.4、1.6毫克的溶液。分別精密上述溶液吸取10μL，注人液相色譜儀，依照2.1項(xiàng)下的色譜條件測(cè)定，記錄色譜峰。以峰面積（Y）對(duì)數(shù)為縱坐標(biāo)，對(duì)照品進(jìn)樣量（X）對(duì)數(shù)為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。結(jié)果表明，琥乙紅霉素在0.1～1.6mg·mL-1范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。

3.5準(zhǔn)確度試驗(yàn)

取對(duì)照品適量，精密稱(chēng)取已知含量的樣品9份，置量瓶中，分別精密加入琥乙紅霉素對(duì)照品，按項(xiàng)下方法制備成80% 100%、120%。取模擬樣品照“ 含量測(cè)定” 項(xiàng)下方法試驗(yàn)， 計(jì)算回收率為99.1%， RSD為0.83%。

4穩(wěn)定性考察

4.1高溫試驗(yàn) 取琥乙紅霉素顆粒，在高溫（60℃） 條件下放置二十天，并于十天和二十天時(shí)取樣，按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明琥乙紅霉素顆粒質(zhì)量無(wú)明顯變化。

4.2低溫試驗(yàn) 低溫取琥乙紅霉素顆粒，在低溫 4℃條件下放置放置二十天，并于十天和二十天時(shí)取樣，按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明琥乙紅霉素顆粒質(zhì)量無(wú)明顯變化。

4.3長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察 取3批琥乙紅霉素顆粒，在 （ 2 5 ±2 ）℃、相對(duì)濕度（ 6 0 ±1 0 ） %條件下考察。每3個(gè)月取樣檢驗(yàn)1次，連續(xù)檢測(cè)8次。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明琥乙紅霉素顆粒質(zhì)量無(wú)明顯變化。

參考文獻(xiàn)：

[1]陳曦，劉艷杰.琥乙紅霉素片含量的微生物檢定與HPLC法分析比較[J].北方藥學(xué).2016（03）

[2]汪小江，王連生，田笠卿.反相高效液相色譜中溶質(zhì)保留值與流動(dòng)相組成關(guān)系的探討[J].色譜. 1992（02）

[3]徐紅，侯健.高效液相色譜的色譜柱的類(lèi)型和流動(dòng)相的選擇方法[J].計(jì)量與測(cè)試技術(shù).2010（02）

[4]徐紅，侯健.高效液相色譜的色譜柱的類(lèi)型和流動(dòng)相的選擇方法[J].計(jì)量與測(cè)試技術(shù). 2010（02）

[5]李志得，張彩云，汪霞.HPLC-ELSD法測(cè)定琥乙紅霉素片中琥乙紅霉素的含量[J].中國(guó)藥房.2016（33）