對(duì)優(yōu)化醋氨己酸鋅合成工藝的研究

李 鄭，韓文炎

（?？谑兄扑帍S有限公司，海南 ?？?570311）

鋅是胃黏膜的重要保護(hù)因子，也是人體必需的一種微量元素，其含量與DNA聚合酶、RNA聚合酶、乳酸脫氫酶、胸腺嘧啶核苷激酶、磷酸酶和醛縮酶等多種生物酶的活性有關(guān)[1]。鋅對(duì)蛋白質(zhì)及核酸的合成與分解、機(jī)體的免疫功能及潰瘍面的修復(fù)等均起著重要的作用。醋氨己酸鋅（6-乙酰氨基己酸鋅）屬于有機(jī)鋅，是一種新型的胃黏膜保護(hù)劑，用于治療消化性潰瘍[2]。用醋氨己酸鋅治療消化性潰瘍的作用機(jī)理是：1）鋅離子可通過(guò)與質(zhì)膜蛋白的巰基反應(yīng)形成穩(wěn)定的巰醇鹽來(lái)穩(wěn)定胃黏膜細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)。2）鋅離子可阻止肥大細(xì)胞脫顆粒，并可增加組胺，從而防止?jié)冃纬伞?）鋅離子可間接地清除氧自由基[3]。4）鋅離子可抑制幽門螺桿菌(HP)的增殖[4-6]。相關(guān)的研究認(rèn)為，鋅是胃黏膜的重要保護(hù)因子，人體缺鋅可減少胃粘液的分泌，增加鈉的外流，從而損害胃黏膜。鋅化合物具有保護(hù)胃黏膜、提高胃黏膜抗?jié)兡芰Φ淖饔?。大量的臨床研究證實(shí)，用醋氨己酸鋅治療消化性潰瘍的療效與用西米替丁、雷尼替丁等藥物治療消化性潰瘍的療效相當(dāng)。用醋氨己酸鋅治療消化性潰瘍的療效顯著，且患者病情的復(fù)發(fā)率低[5-8]。醋氨己酸鋅屬于合成藥物，其合成路線如下：

為了進(jìn)一步提高合成醋氨己酸鋅的成品率，筆者在原醋氨己酸鋅合成工藝的基礎(chǔ)上對(duì)其合成反應(yīng)的條件進(jìn)行優(yōu)化，取得了很好的效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與儀器

1）本次研究使用的己內(nèi)酰胺、氫氧化鈉醋酐、濃鹽酸、氧化鋅、無(wú)水乙醇均為分析純?cè)噭?，均由?guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司提供。2）本次研究使用的儀器有DHT型磁力攪拌恒溫電熱套（由瑞安市三聯(lián)制藥提供）、高效液相儀（由上?？茖?dǎo)超聲儀有限公司提供）和YRT-3熔點(diǎn)儀（由上海民橋精密科學(xué)儀器有限公司提供）。

算法作為智能投顧業(yè)務(wù)的核心，算法編碼的正確與否影響著投資者的投資策略和目標(biāo)。我國(guó)智能投顧業(yè)務(wù)尚未建立起完善的算法檢測(cè)機(jī)制，有必要盡快彌補(bǔ)該類空白。第一，平臺(tái)需要全方位了解和把握智能投顧算法背后假設(shè)、原理、局限等；第二，記錄算法相關(guān)設(shè)計(jì)規(guī)則和要素等，設(shè)置專門的文檔用以儲(chǔ)存，便于后續(xù)監(jiān)管部門監(jiān)督管理；第三，對(duì)智能投顧算法及時(shí)監(jiān)測(cè)、改進(jìn)和完善，實(shí)時(shí)更新；第四，如果算法出現(xiàn)錯(cuò)誤，需要有及時(shí)止損設(shè)置，做到及時(shí)終止投資服務(wù)，盡可能避免投資者損失。

2 方法與結(jié)果

2.1 醋氨己酸鋅原合成工藝的試驗(yàn)

2.1.1 醋氨己酸鋅原合成工藝的處方組成 1）步驟1的處方：己內(nèi)酰胺11.3 g、氫氧化鈉8.0 g、純化水10.0 ml、醋酐10.3 ml、濃鹽酸16. 4ml。2）步驟2的處方：6-乙酰氨基己酸17.3 g、氧化鋅4.05 g、純水95 ml。

2.1.2 按照原合成工藝合成醋氨己酸鋅的試驗(yàn)及結(jié)果 1）將步驟1的己內(nèi)酰胺、氫氧化鈉、純化水投入三頸瓶中，邊升溫邊進(jìn)行攪拌，在溫度達(dá)到105℃～110℃時(shí)反應(yīng)1 h。待反應(yīng)物冷卻至30℃時(shí)，慢慢加入10.3 ml的醋酐，繼續(xù)升溫至50℃～55℃后反應(yīng)1 h。待反應(yīng)完成后，用濃鹽酸酸化反應(yīng)物，在析出大量的白色沉淀物后，將沉淀物置于2℃～5℃的冰柜中冷凍1 h，再對(duì)其進(jìn)行抽濾得到粗品。將得到的粗品溶于其1倍量的純水中，升溫至70℃時(shí)用濃度為3%的活性碳對(duì)其進(jìn)行15 min的脫色處理，然后趁熱對(duì)其進(jìn)行抽濾。將濾液冷至室溫后，放在2℃～5℃的冰箱中過(guò)夜，然后對(duì)其進(jìn)行抽濾，用冰水洗滌2次，最后將其放入60℃的干燥箱中進(jìn)行恒溫干燥。獲得8.53 g 的6-乙酰氨基己酸精品，其成酸收率[成酸收率=（6-乙酰氨基己酸重量/173）/（投入己內(nèi)酰胺重量/113）]為49.31%，其MP（熔點(diǎn)）為104.0℃～105.1℃。2）將步驟2的6-乙酰氨基己酸及純水投入三頸瓶中進(jìn)行升溫溶解，在70℃～80℃下慢慢加入4.05 g的氧化鋅（在15 min內(nèi)加完），反應(yīng)30 min后冷卻至室溫，在析出晶體后對(duì)其進(jìn)行抽濾，用無(wú)水乙醇洗滌2次，然后對(duì)其進(jìn)行恒溫干燥。獲得7.17 g的醋氨己酸鋅精品，其成鹽收率[成鹽收率=（醋氨己酸鋅精品重量/409）/（投入氧化鋅重量/81）]為34.99%，其MP為197.8℃～199.3℃。綜合上述兩個(gè)步驟的結(jié)果，得到醋氨己酸鋅的成品率（成品率=醋氨己酸鋅產(chǎn)量/181）為17.25%。

2.2 醋氨己酸鋅合成工藝的優(yōu)化試驗(yàn)

2.2.1 6-乙酰氨基己酸的合成試驗(yàn) 在水解溫度、水解反應(yīng)溶液濃度、活性碳用量一定的情況下，分別在5℃～40℃、40℃～45℃、45℃～50℃、50℃～55℃和55℃～60℃下進(jìn)行?；磻?yīng)，從中找出合成6-乙酰氨基己酸的最佳溫度。結(jié)果顯示，在45℃～50℃時(shí)進(jìn)行酰化反應(yīng)，6-乙酰氨基己酸的成酸收率較高，其MP與標(biāo)準(zhǔn)MP(104℃～106℃)[7]接近，表示在此溫度下獲得產(chǎn)物的純度較高。這說(shuō)明，合成6-乙酰氨基己酸的最佳溫度為45℃～50℃。詳見(jiàn)表1。

表1 不同?；磻?yīng)溫度對(duì)6-乙酰氨基己酸合成結(jié)果的影響

2.2.2 醋氨己酸鋅的合成試驗(yàn) 在其他條件不變的情況下，分別在50℃～60℃、60℃～70℃和70℃～80℃的溫度下合成醋氨己酸鋅，從中找出合成醋氨己酸鋅的最佳溫度。結(jié)果顯示，在60℃～70℃時(shí)，醋氨己酸鋅的成鹽收率最高；在60℃～70℃和70℃～80℃時(shí)，醋氨己酸鋅的成鹽收率相差不大。在50℃～60℃時(shí)，溶液呈渾濁狀；在60℃～70℃和70℃～80℃時(shí)，溶液呈澄清狀。在50℃～60℃時(shí)，溶液呈渾濁態(tài)的原因是：反應(yīng)溫度低致使產(chǎn)品出現(xiàn)部分結(jié)晶析出，此時(shí)其成鹽收率較低。為了進(jìn)一步研究更佳的成鹽反應(yīng)溫度，再次在60℃～80℃的溫度下合成醋氨己酸鋅。結(jié)果顯示，所得產(chǎn)物的各項(xiàng)指標(biāo)均在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)（MP為196℃～200℃，熔距＜2℃；含量＞99.0%）；當(dāng)反應(yīng)的溫度高于65℃時(shí)，所得產(chǎn)物的成鹽收率明顯高于在65℃以下時(shí)所得產(chǎn)物的成鹽收率；在65℃以上時(shí)，所得產(chǎn)物的成鹽收率相差不大。詳見(jiàn)表2和表3。

表2 在不同反應(yīng)溫度下合成醋氨己酸鋅的結(jié)果

表3 在不同反應(yīng)溫度下合成醋氨己酸鋅的結(jié)果

2.2.3 母液利用試驗(yàn) 本研究對(duì)母液進(jìn)行了回收，以期提高原料的重復(fù)利用率，但回收過(guò)程需花費(fèi)大量的人力及物力。因此，為了降低回收成本，本研究將母液當(dāng)作純水使用，將反應(yīng)溫度控制為70℃～75℃。然后，按照中國(guó)藥典的標(biāo)準(zhǔn)（MP為196℃～200℃，熔距＜2℃；含量＞99.0%)對(duì)所得產(chǎn)物進(jìn)行檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，母液在第7次重復(fù)利用后，其熔點(diǎn)為195.0℃～198.0℃，其含量為98.65%，不符合產(chǎn)品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)；母液在前6次利用后，所得產(chǎn)物的各項(xiàng)指標(biāo)均在合格產(chǎn)品的范圍內(nèi)。再次通過(guò)高效液相色附法對(duì)所得產(chǎn)物進(jìn)行檢測(cè)后，驗(yàn)證了在前6次利用母液所得產(chǎn)物的各項(xiàng)指標(biāo)均符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，其產(chǎn)物的獲得率也較高。詳見(jiàn)表4。

表4 母液重復(fù)利用的結(jié)果

2.3 優(yōu)化后的醋氨己酸鋅合成工藝的處方、操作過(guò)程及工藝條件

根據(jù)2.2.1、2.2.2和2.2.3的試驗(yàn)結(jié)果，醋氨己酸鋅的合成工藝可優(yōu)化為：

2.3.1 醋氨己酸鋅合成工藝的處方組成 1）步驟1：己內(nèi)酰胺11.3 g、氫氧化鈉8.0 g、純化水10.0 ml、醋酐10.3 ml、濃鹽酸16.4 ml。2）步驟2：6-乙酰氨基己酸17.3 g、氧化鋅4.05 g、純水95.15 ml。

2.3.2 操作過(guò)程及工藝條件 1）將步驟1的己內(nèi)酰胺、氫氧化鈉、純化水投入反應(yīng)瓶中，邊升溫邊進(jìn)行攪拌，在溫度達(dá)到110℃沸騰時(shí)回流反應(yīng)1 h。待反應(yīng)物冷卻至30℃時(shí)，慢慢加入10.3 ml的醋酐，繼續(xù)升溫至45℃～50℃時(shí)反應(yīng)1 h，再用濃鹽酸對(duì)其進(jìn)行酸化，在析出大量的白色沉淀物后冷至2℃～5℃，對(duì)其進(jìn)行抽濾獲得粗品。將粗品溶于其1倍量的純水中，升溫至70℃時(shí)用濃度為3%的活性碳進(jìn)行15 min的脫色處理，趁熱對(duì)其進(jìn)行抽濾。將濾液冷至室溫，放入2℃～5℃的冰柜中過(guò)夜。對(duì)濾液進(jìn)行抽濾，用濾液2倍量的2℃～5℃的純水洗滌2次，將其放入60℃干燥箱中進(jìn)行恒溫干燥即獲得6-乙酰氨基己酸精品。按此工藝重復(fù)進(jìn)行3次試驗(yàn)，6-乙酰氨基己酸的平均成酸收率為62.23%。2）將步驟2的6-乙酰氨基己酸及純水加入到反應(yīng)瓶中進(jìn)行升溫溶解，在溫度達(dá)到65℃～70℃時(shí)緩緩加入氧化鋅，反應(yīng)30 min后冷卻至室溫。在反應(yīng)物析出晶體后進(jìn)行抽濾，用2倍量的無(wú)水乙醇進(jìn)行超聲溶解30 min，再次對(duì)其進(jìn)行抽濾，最后將其放入102℃的干燥箱中進(jìn)行恒溫干燥即獲得醋氨己酸鋅精品。在進(jìn)行操作的過(guò)程中，將得到的濾液作為純水進(jìn)行下次試驗(yàn)，并用純水補(bǔ)充濾液的消耗量。在其它條件不變的情況下，按照此工藝重復(fù)進(jìn)行3次試驗(yàn)，醋氨己酸鋅的平均成鹽收率為58.86%，所得產(chǎn)物的紅外吸收?qǐng)D譜與醋氨己酸鋅對(duì)照品的圖譜相一致。結(jié)果顯示，用此工藝合成醋氨己酸鋅的成品率為44.48%。詳見(jiàn)表5和表6。

表5 優(yōu)化工藝后合成6-乙酰氨基己酸的成酸收率

表6 優(yōu)化工藝后合成醋氨己酸鋅的成鹽收率

3 小結(jié)

在醋氨己酸鋅的合成反應(yīng)中，對(duì)成品率影響最大的步驟是水解和成鹽，而在這個(gè)步驟中溫度的控制起到重要作用。本次研究的結(jié)果顯示，醋氨己酸鋅合成工藝的最佳反應(yīng)溫度為65℃。在此條件下，醋氨己酸鋅的成品率比原合成工藝條件下的成品率提高了27.25%。這說(shuō)明，優(yōu)化后醋氨己酸鋅的合成工藝，其處方合理、操作簡(jiǎn)單，適合進(jìn)行批量生產(chǎn)。