變應(yīng)性鼻炎免疫治療的研究進(jìn)展

盧福博　勵(lì)超

摘 要：變應(yīng)性鼻炎，也稱過(guò)敏性鼻炎，是一種常見(jiàn)的由環(huán)境中變應(yīng)原激發(fā)通過(guò)IgE介導(dǎo)的鼻黏膜炎性疾病，臨床表現(xiàn)為鼻癢、噴嚏、流涕和鼻塞，可誘發(fā)哮喘。病程遷延，反復(fù)發(fā)作，是耳鼻喉科的難治性疾病。變應(yīng)性鼻炎雖不直接威脅患者的生命，但鼻、眼癥狀以及并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和身心健康，已成為全球性的健康問(wèn)題。臨床治療主要包括避免接觸變應(yīng)原、藥物治療、免疫治療等。

關(guān)鍵詞：變應(yīng)性；鼻炎免疫治療；研究進(jìn)展

1變應(yīng)性鼻炎免疫治療存在的問(wèn)題

1.1不良反應(yīng)的發(fā)生

SCIT可出現(xiàn)局部風(fēng)團(tuán)紅斑、

瘙癢或SAR。盡管SAR的發(fā)生率很低，但是文獻(xiàn)報(bào)道致死性反應(yīng)確有發(fā)生。SAR發(fā)生率可能與疫苗的劑量、注射時(shí)機(jī)和方式、患者病情等有關(guān)。SLIT的局部反應(yīng)發(fā)生率也不低，但SAR非常少見(jiàn).

1.2變應(yīng)原異質(zhì)性

環(huán)境中變應(yīng)原數(shù)量非常多，而能檢出的有限。變應(yīng)原的多樣性和異質(zhì)性決定了AIT治療的復(fù)雜性。對(duì)于聯(lián)合應(yīng)用多種變應(yīng)原治療變應(yīng)性鼻炎患者的安全性和有效性尚有爭(zhēng)議。

1.3變應(yīng)原疫苗的標(biāo)準(zhǔn)化

變應(yīng)原疫苗國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化的認(rèn)可還缺乏一致，自然變應(yīng)原疫苗在不同公司、不同批次的純度和重復(fù)性有差異，可影響療效和安全性。

2變應(yīng)性鼻炎免疫治療的進(jìn)展

2.1 SCIT與奧馬珠單抗聯(lián)合治療

奧馬珠單抗（Omalizumab）是抗IgE的單克隆抗體，可降低血清IgE水平以及肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞FcεRI受體的表達(dá)，阻止炎癥的發(fā)生。Casale等2006年報(bào)道采用SCIT聯(lián)合奧馬珠單抗治療豚草過(guò)敏的成年變應(yīng)性鼻炎患者，雙盲、安慰劑對(duì)照的結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用奧馬珠單抗比單獨(dú)SCIT更有效地改善變應(yīng)性鼻炎癥狀，而且聯(lián)合治療顯著減少SCIT引起的全身和局部過(guò)敏反應(yīng)，還減少治療SAR的腎上腺素和強(qiáng)的松劑量。2013年Kopp等也報(bào)道聯(lián)合采用奧馬珠單抗與SCIT治療草過(guò)敏變應(yīng)性鼻炎患者，比單獨(dú)SCIT效果更好，而且聯(lián)合治療的時(shí)間越長(zhǎng)，療效越佳。此外SCIT與奧馬珠單抗聯(lián)合治療成年難治性哮喘患者也取得了較好的療效，并使SAR發(fā)生率降低。盡管聯(lián)合治療的臨床療效不錯(cuò)，但考慮到其高昂費(fèi)用和治療時(shí)長(zhǎng)，在使用奧馬珠單抗之前，應(yīng)先考慮其他價(jià)格實(shí)惠的替代治療方法。

2.2表皮免疫治療

表皮是一個(gè)非血管環(huán)境，變應(yīng)原不易進(jìn)入血液發(fā)生全身過(guò)敏反應(yīng)，而且表皮還含有大量抗原呈遞細(xì)胞如朗格漢斯細(xì)胞，可以使免疫治療效果增強(qiáng)和療程縮短。而且不用注射，對(duì)兒童來(lái)說(shuō)更易接受。因此表皮免疫治療應(yīng)該是一個(gè)很有前景的方法。事實(shí)上，50年前法國(guó)醫(yī)生曾采用前臂針劃痕進(jìn)行EIT治療，3周后大部分患者花粉過(guò)敏癥顯著改善。2009年，Senti針對(duì)花粉過(guò)敏的變應(yīng)性鼻炎患者采用EIT進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)。在治療當(dāng)季和隨后1年中，采用EIT草變應(yīng)原治療與安慰劑組比較顯著減少鼻炎癥狀的發(fā)生。接受變應(yīng)原條貼的患者有局部濕疹樣反應(yīng)。3年后，Senti等完成了后續(xù)的雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床Ⅱ期試驗(yàn)，觀察132例草過(guò)敏變應(yīng)性鼻炎患者EIT的最佳劑量。接受最高劑量濃度30μg草變應(yīng)原的受試者在第1年鼻炎癥狀改善32%，第2年改善了24%。局部反應(yīng)如瘙癢、紅斑、紅腫在草貼患者中較常見(jiàn)，SAR在8%患者中見(jiàn)到。這些臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，EIT能夠有效緩解季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎癥狀，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，但其療效和安全性還需深入研究。

2.3淋巴結(jié)免疫治療

ILIT是將變應(yīng)原制劑直接注射到皮下淺表淋巴結(jié)的方法。相比于SCIT3～5年內(nèi)的50次左右的注射次數(shù)，ILIT的優(yōu)點(diǎn)是可以采用低劑量變應(yīng)原并顯著減少注射次數(shù)，可以使免疫原性最大化。在小鼠的研究中，與SCIT相比，ILIT可以增強(qiáng)變應(yīng)原特異性的IgG以及T細(xì)胞反應(yīng)，并且刺激Th1依賴的IgG2a的產(chǎn)生，后者可以增強(qiáng)變應(yīng)原誘導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)的保護(hù)作用。2008年，Senti的一個(gè)研究顯示3次低劑量的變應(yīng)原提取物注射到腹股溝淋巴結(jié)在減輕鼻部癥狀和誘導(dǎo)耐受方面與3年的標(biāo)準(zhǔn)SCIT治療效果相同。2012年，Hylander等對(duì)15個(gè)變應(yīng)性鼻炎患者采用3次腹股溝淋巴結(jié)注射ALKAlutard，患者SAR癥狀減輕，鼻腔炎癥明顯緩解，外周T細(xì)胞活動(dòng)增加。2013年Witten在43個(gè)變應(yīng)性鼻炎患者完成了第1個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的ILIT試驗(yàn)。盡管血清中IgG4水平增加，但治療組和安慰劑組之間癥狀-用藥評(píng)分沒(méi)有差別，而且83%患者局部反應(yīng)明顯。因此，從理論上講，ILIT可能是傳統(tǒng)SCIT的一個(gè)有前景的代替療法，因?yàn)榱馨徒Y(jié)直接注射作用更快，變應(yīng)原用量也比SCIT少。但I(xiàn)LIT需要超聲指引下注射給藥，操作復(fù)雜、難度大，而且療效和安全性還有待更多試驗(yàn)證實(shí)。

3結(jié)論

大量隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)已證實(shí)，免疫治療可以明顯緩解患者變應(yīng)性鼻炎癥狀，阻止變應(yīng)性鼻炎向哮喘發(fā)展和新的過(guò)敏發(fā)生，而且在免疫治療停止后仍具有長(zhǎng)期療效，這是單純藥物治療難以做到的。因此，免疫治療雖然有100多年的漫長(zhǎng)發(fā)展歷史，今天仍然是治療變應(yīng)性鼻炎的重要手段。

參考文獻(xiàn)：

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