來氟米特和環(huán)磷酰胺治療難治性腎病綜合征臨床對照研究的Meta分析

汪飛，胡順金，王紅宇，程蔚蔚，鄭兆國，徐雷，江曉莉

(1.安徽省利辛縣人民醫(yī)院腎內(nèi)科，安徽 亳州 236700；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科，安徽 合肥 230031)

難治性腎病綜合征(refractory nephrotic syndrome,RNS)是腎病綜合征(nephrotic syndrome,NS)的一種類型，是指在足量激素治療8至12周以上病情仍未緩解的腎病綜合征，該病癥經(jīng)久不愈可誘發(fā)嚴(yán)重感染、急性腎功能衰竭、血栓栓塞綜合征等致命的并發(fā)癥，最終發(fā)展成為慢性腎衰竭，給病人造成巨大的身體負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，甚至威脅生命[1]。來氟米特(leflunomide,LEF)為具有抗增殖活性的異噁唑類衍生物，能抑制二氫乳清酸合成酶，通過抑制嘧啶的全程生物合成，從而直接抑制淋巴細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖。此外，本品還能抑制酪氨酸激酶的活性，抑制核因子-KB的活化和基因的表達(dá)，抑制細(xì)胞因子、黏附分子的表達(dá)，抑制抗體產(chǎn)生、分泌及NO的生成，故具有抗炎作用[2]。LEF目前臨床上已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于治療狼瘡性腎炎及RNS，并且取得肯定療效[3]。為進(jìn)一步了解LEF 治療RNS的可行性，本研究借助Meta分析的方法，對LEF與環(huán)磷酰胺(CTX)治療RNS的有效性與安全性進(jìn)行比較，以供臨床治療難治性腎病綜合征提供參考。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)和半隨機(jī)對照試驗(yàn)；(2)研究對象：臨床上符合RNS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)觀察指標(biāo)：有效性指標(biāo)[1]有完全緩解率、部分緩解率、總緩解率(總緩解率=完全緩解率+部分緩解率);安全性指標(biāo)有不良反應(yīng)發(fā)生率；(4)干預(yù)措施：LEF聯(lián)合激素與CTX聯(lián)合激素間的對照，并且要求對給藥的途徑、劑量及臨床療程有描述；(5)Jadad評分量表(Jadad scale)[4]≥3 分。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型為非隨機(jī)對照試驗(yàn)；(2)研究對象合并嚴(yán)重的并發(fā)癥，如感染、腎功能衰竭、肝功能異常及血栓栓塞等；(3)文獻(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)；(4)采用LEF或CTX以外的治療方案；(5)無法獲得全文的文獻(xiàn)；(6)同一作者一文多投，只采用一份；(7)綜述性文獻(xiàn)、教科書內(nèi)容、讀者來信、社論、評述等；(8)Jadad評分[4]<3 分。

1.2資料檢索

1.2.1應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索資料庫包括 EBSCO、BMdisc、PubMed、EMBASEC及CNKI期刊全文數(shù)據(jù)庫。時間跨度為1980年1月至2016年6月。

1.2.2手工檢索 《腎臟病透析與移植雜志》《中華腎臟病雜志》《中國循證醫(yī)學(xué)雜志》《中華內(nèi)科雜志》《中華醫(yī)學(xué)雜志》等雜志。

1.2.3檢索策略 英文檢索詞包括：renitent、arava、steroid-resistant、refractory、randomized-controlled-trial、steroid-depen-dent、nephropathy、leflunomide、nephrotic syndrome、controlled-clinical-trial、randomized-trial、clinical-trail。中文檢索詞包括：難治性腎病綜合征、激素依賴型腎病綜合征、激素抵抗型腎病綜合征、來氟米特、隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.3資料提取與質(zhì)量評價

1.3.1資料提取 由兩位文獻(xiàn)評價員先對文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)檢索，然后逐一閱讀文獻(xiàn)，同時收集信息，統(tǒng)一歸類，保存文獻(xiàn)信息。采集的信息內(nèi)容包括：題目、作者、研究方法、研究對象、治療方法、統(tǒng)計(jì)方法及不良反應(yīng)等。

1.3.2質(zhì)量評價 按照質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，對納入文獻(xiàn)進(jìn)行逐一質(zhì)量評價。通過分析隨機(jī)分配方法的正確性，有無應(yīng)用盲法，有無應(yīng)用意向分析，有無統(tǒng)計(jì)失訪和退出的例數(shù)，有無采用分配隱藏，對文獻(xiàn)進(jìn)行分級。均滿足條件者，發(fā)生偏倚的可能性最低，評定為A 級；僅1條及以上標(biāo)準(zhǔn)滿足的話，則偏倚的可能性增大，評定為B級；若無1條完全滿足，則該研究發(fā)生偏倚的可能性最高，評為C級。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan 5.0系統(tǒng)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)異質(zhì)性分析，采用χ2檢驗(yàn)(檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為α=0.05)，當(dāng)P<0.05時，采用隨機(jī)效應(yīng)模式，當(dāng)P>0.05時，采用固定效應(yīng)模式。計(jì)數(shù)資料用風(fēng)險比(RR)，計(jì)量資料用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，各統(tǒng)計(jì)量均以95%可信區(qū)間(CI)表示。以效應(yīng)量為橫坐標(biāo)，以效應(yīng)量的標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)，檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1檢索結(jié)果總共檢索到符合條件的文獻(xiàn)有107篇，無英文文獻(xiàn)。首先通過閱讀題目和摘要，篩選出28篇研究文獻(xiàn)，再通過閱讀文獻(xiàn)全文，逐一評價，最后納入10篇符合條件的隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)。研究地點(diǎn)均為中國。

2.2納入研究的特點(diǎn)納入的病例均為RNS，共包括511例患者，其中治療組261例，對照組250例。納入研究的10篇文獻(xiàn)基本情況見表1。

2.3納入研究的質(zhì)量評價在納入的10篇文獻(xiàn)，均RCT，患者均為RNS；其中10篇文獻(xiàn)對完全緩解率、部分緩解率做了臨床評價；其中2篇文獻(xiàn)對復(fù)發(fā)率做了臨床評價；其中6篇文獻(xiàn)對激素不良反應(yīng)發(fā)生率做了臨床評價，其余4篇有提及不良反應(yīng)，但未說明例數(shù)。僅有1篇文獻(xiàn)對退出與失訪做了描述。有8篇文獻(xiàn)對基線進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析(P>0.05)，有2篇提及，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。10篇文獻(xiàn)有無采用盲法，均無說明。見表2。

2.4Meta分析的結(jié)果應(yīng)用RevMan 5.0統(tǒng)計(jì)軟件對完全緩解率、部分緩解率、總緩解率及不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。①合并結(jié)果的森林圖結(jié)果顯示：完全緩解率異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.49，總緩解率RR合并值1.14，95%CI為0.93～1.40，P=0.22。部分緩解率異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.97，部分緩解率RR合并值1.04，95%CI為0.84～1.29，P=0.70。總緩解率異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.63，總緩解率RR合并值1.08，95%CI為1.00～1.18，P=0.06。激素不良反應(yīng)發(fā)生率異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.47，激素不良反應(yīng)發(fā)生率OR合并值0.40，95%CI為 0.27～0.58，P<0.000 01。結(jié)果說明LEF治療RNS的療效與CTX相當(dāng)，但LEF的不良反應(yīng)發(fā)生率低于CTX，見圖1～4。②合并結(jié)果的漏斗圖：以總緩解率、不良反應(yīng)發(fā)生率的效應(yīng)量為橫坐標(biāo)，以其標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖。總緩解率和不良反應(yīng)發(fā)生率漏斗圖基本對稱，說明不存在發(fā)表偏倚。見圖5，6。

3 討論

LEF[15]是臨床上新型的免疫抑制劑，其主要通過抑制嘧啶從頭合成的途徑，抑制細(xì)胞內(nèi)DNA和RNA的合成，使活化的淋巴細(xì)胞停滯在G1期，從而阻斷淋巴細(xì)胞活化和增殖。再者，就是通過抑制酪氨酸激酶的活化，阻斷信號的傳遞，在臨床上起到免疫抑制的作用。

Meta 分析[16]是全面收集所有相關(guān)研究并逐個進(jìn)行分析評價，再對資料進(jìn)行數(shù)據(jù)處理得出綜合結(jié)論的一種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。本研究通過Meta分析結(jié)果顯示，LEF治療RNS，臨床緩解率與CTX基本相同，但是LEF的臨床不良反應(yīng)發(fā)生率更低，說明LEF治療RNS 的作用與CTX相當(dāng)且不良反應(yīng)發(fā)生率低于CTX，值得臨床重視。

表1 納入研究的基本特征

注：T為治療組，C為對照組

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

圖1 完全緩解率合并的森林圖

圖2 部分緩解率合并的森林圖

圖3 總緩解率合并的森林圖

圖4 不良反應(yīng)發(fā)生率合并的森林圖

本次系統(tǒng)評價的主要影響因素：第一，納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量偏低，試驗(yàn)樣本偏??；納入研究文獻(xiàn)隨機(jī)分配方案無隱藏、無具體盲法、隨機(jī)方法不明確等問題。第二，臨床異質(zhì)性：系統(tǒng)評價過程中，仍有一些因素可能導(dǎo)致臨床異質(zhì)性，如患者的年齡、性別、病情、病程及有無合并癥等。上述原因均可能影響本系統(tǒng)評價結(jié)論的可靠性，但是樣本數(shù)量少是影響本系統(tǒng)評價結(jié)論的最主要原因。由于文獻(xiàn)研究數(shù)量少，且均未采用分配隱藏及盲法，因此，存在偏倚的可能性較大。

綜上所述，根據(jù)Meta 分析結(jié)果，LEF臨床療效與CTX基本相同，但LEF臨床不良反應(yīng)發(fā)生率低于CTX。但目前仍未全面應(yīng)用，尚需大樣本、多中心、采用CONSORT標(biāo)準(zhǔn)的完全隨機(jī)對照試驗(yàn)來證明其有效性和安全性。

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