任國(guó)賓：開(kāi)拓藥物晶體工程技術(shù)研究新時(shí)代

吳應(yīng)清

《易·系辭》中說(shuō)：“形而上者謂之道，形而下者謂之器?！狈从车娇茖W(xué)研究上，基礎(chǔ)理論研究便是形而上的，產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化便是形而下的。很少有人能夠既在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域做出重要成果，又在產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化方面有實(shí)在成效。一直從事藥物晶體工程技術(shù)研究的華東理工大學(xué)特聘教授任國(guó)賓便是這樣一位“能上能下”、真正打通產(chǎn)學(xué)研用鏈條的科研工作者。

十多年來(lái)，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在藥物晶體工程方面開(kāi)展了系統(tǒng)性的理論研究和技術(shù)攻關(guān)，將理論預(yù)測(cè)與實(shí)驗(yàn)研究結(jié)合起來(lái)，在預(yù)測(cè)、發(fā)現(xiàn)、制備等環(huán)節(jié)實(shí)現(xiàn)了一系列重大技術(shù)突破，合作企業(yè)近3年累計(jì)新增利潤(rùn)上億元，提升了我國(guó)特定固體形態(tài)藥物制備技術(shù)水平，對(duì)促進(jìn)我國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)的轉(zhuǎn)型與發(fā)展具有極為重要的意義。

厚積薄發(fā) 完成從化工到制藥的轉(zhuǎn)型

任國(guó)賓是一名70后，祖籍河南。河南龐大的人口數(shù)字使升學(xué)壓力陡增，即便如此，任國(guó)賓仍以?xún)?yōu)異的成績(jī)考入了鄭州大學(xué)的王牌專(zhuān)業(yè)——化工工藝專(zhuān)業(yè)。在那里，他打下了堅(jiān)實(shí)的研究基礎(chǔ)。

1997年，任國(guó)賓順利畢業(yè)，進(jìn)入河南某企業(yè)工作。然而，天有不測(cè)風(fēng)云，一場(chǎng)金融危機(jī)迅速席卷東南亞，我國(guó)也受到影響?！皠偤檬墙?jīng)濟(jì)最不好的時(shí)候，我們也不發(fā)工資，我記得第一次發(fā)工資是一人一噸尿素?！比螄?guó)賓回憶道?，F(xiàn)實(shí)的困厄，讓他決定考研。

1999年，他順利考取母?；すに噷?zhuān)業(yè)研究生，跟隨導(dǎo)師郭士嶺教授和詹予忠教授做有關(guān)藥物結(jié)晶的研究工作。通過(guò)碩士階段的學(xué)習(xí)和接觸，讓任國(guó)賓的知識(shí)結(jié)構(gòu)完成了從單純的化工到制藥的轉(zhuǎn)型，也看清了制藥的研究前景。“從那時(shí)起，便將藥物結(jié)晶研究作為自己將來(lái)的發(fā)展方向。”任國(guó)賓回憶說(shuō)。

2002年，任國(guó)賓碩士畢業(yè)，他選擇繼續(xù)深造，成功考取天津大學(xué)博士研究生，師從有“中國(guó)工業(yè)結(jié)晶之母”之稱(chēng)的王靜康院士。在王院士的指導(dǎo)下，任國(guó)賓學(xué)術(shù)積淀日益深厚，儼然一顆新星冉冉升起。博士論文做的介穩(wěn)晶型藥物結(jié)晶過(guò)程研究獲得國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利授權(quán)，并通過(guò)與企業(yè)合作順利投產(chǎn)。小試牛刀，便發(fā)出奪目光輝。

任國(guó)賓博士后研究結(jié)束，面臨出站后的選擇。就在這時(shí)，有朋友看了他的學(xué)術(shù)論文后，非常欣賞，多次和他聯(lián)系，希望他能夠加入全球頂尖的制藥巨頭諾華制藥在蘇州的研究中心。

“我說(shuō)我不想在國(guó)內(nèi)工作，他說(shuō)你可以先來(lái)做學(xué)術(shù)交流，甚至已經(jīng)買(mǎi)好了機(jī)票?！泵鎸?duì)對(duì)方的盛情邀請(qǐng)，任國(guó)賓來(lái)到諾華蘇州研究中心做了一場(chǎng)學(xué)術(shù)報(bào)告。此時(shí)，該研究中心正在創(chuàng)建過(guò)程中，對(duì)于任國(guó)賓這樣有能力、有想法的青年人才求之不得，人事部門(mén)開(kāi)出優(yōu)越條件予以挽留。任國(guó)賓考慮許久，最終選擇加入，出任藥物結(jié)晶及成鹽實(shí)驗(yàn)室主任。

加入之后沒(méi)多久，任國(guó)賓就被派到諾華制藥總部瑞士巴塞爾工作。身邊的同事都是藥學(xué)專(zhuān)業(yè)科班出身，只有他是化工專(zhuān)業(yè)的，而藥物結(jié)晶研究又是專(zhuān)業(yè)性相當(dāng)強(qiáng)的，雖然原理上相近，但對(duì)藥物來(lái)講還是有其特殊之處。所以，他如饑似渴地學(xué)習(xí)醫(yī)藥知識(shí)，并與自己熟悉的化工知識(shí)結(jié)合起來(lái)，在工作中，專(zhuān)業(yè)技能得到了極大的鍛煉?；貒?guó)后，由于諾華的內(nèi)部調(diào)整，任國(guó)賓被調(diào)到位于上海的諾華（中國(guó)）生物醫(yī)學(xué)研究有限公司，任藥化藥學(xué)研發(fā)部首席科學(xué)家、藥物結(jié)晶及固態(tài)表征技術(shù)專(zhuān)家組成員?！按蠹业姆諊浅：?，團(tuán)隊(duì)都是來(lái)自全國(guó)高校和企業(yè)的非常優(yōu)秀的人才，我從他們身上學(xué)到很多。”

2010年，任國(guó)賓與諾華的合同到期，他決定不再續(xù)簽?！捌鋵?shí)2009年的時(shí)候就開(kāi)始考慮，已經(jīng)能夠看到天花板了。”人生再次走到十字路口，他找到華海藥業(yè)原總經(jīng)理周明華先生商量未來(lái)去向。一直十分欣賞他，與他亦師亦友的周明華推薦他加盟上海醫(yī)藥工業(yè)研究院（簡(jiǎn)稱(chēng)“醫(yī)工院”），當(dāng)時(shí)醫(yī)工院正好缺乏像任國(guó)賓這樣的人才，雙方一拍即合。

2010年6月，任國(guó)賓以引進(jìn)人才的身份加入醫(yī)工院，受命組建了國(guó)內(nèi)第一個(gè)藥物晶體工程技術(shù)研究實(shí)驗(yàn)室，與國(guó)內(nèi)的制藥企業(yè)展開(kāi)合作，產(chǎn)學(xué)研全鏈條聯(lián)動(dòng)。依托醫(yī)工院的平臺(tái)，他還成功舉辦了第一、二屆全國(guó)藥物晶體工程研討會(huì)，為業(yè)界研究者提供了交流的平臺(tái)。

2013年，與醫(yī)工院的合同到期，任國(guó)賓第三次面臨選擇。這時(shí)，一直支持他的國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局原副局長(zhǎng)任德權(quán)邀請(qǐng)他加入華東理工大學(xué)。于是，任國(guó)賓以特聘教授的身份進(jìn)入華東理工大學(xué)藥學(xué)院，任職至今。

從鄭州到天津、從蘇州到上海，在祖國(guó)的東中部地區(qū)兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，任國(guó)賓求學(xué)、工作，豐富的人生經(jīng)驗(yàn)，為他之后從事藥物晶體工程技術(shù)研究埋下了伏筆。這十多年的時(shí)間，意氣風(fēng)發(fā)時(shí)有之，躊躇滿(mǎn)志時(shí)有之?？伤麉s始終忘不了這個(gè)畫(huà)面：2006年，他到諾華蘇州的研發(fā)基地做完報(bào)告后，從研發(fā)基地出來(lái)，前往虹橋機(jī)場(chǎng)，道路兩旁都是稻田，面對(duì)這一景象，任國(guó)賓并未覺(jué)出詩(shī)意，反而生出些許荒涼。人常說(shuō)，境由心生，彼時(shí)，他將要踏入的研究領(lǐng)域——藥物晶體工程，是一個(gè)充滿(mǎn)挑戰(zhàn)、前路未卜的新興學(xué)科，將來(lái)如何？誰(shuí)都不知道。

披荊斬棘 探路藥物晶體工程技術(shù)研究

藥物晶體工程技術(shù)研究藥物晶體不同堆積方式與藥物理化性質(zhì)及藥效的關(guān)系并依據(jù)設(shè)計(jì)制備合格的藥物晶體產(chǎn)品。“比如說(shuō)，有一個(gè)人會(huì)抓小偷，這是單個(gè)分子對(duì)藥效的關(guān)系，是第一種形式。但是，如果是100個(gè)人都會(huì)抓小偷，這個(gè)時(shí)候就不能盲目了，就要給這100個(gè)人排隊(duì)，就要排誰(shuí)靠前、誰(shuí)靠后、誰(shuí)靠中、誰(shuí)做后勤，這有很多種不同的排列方式。哪種排列方式最有效？這個(gè)就是我們需要研究的?！比螄?guó)賓解釋得深入淺出、通俗易懂。

從理論層面看，藥物晶體工程技術(shù)研究分為兩個(gè)層次，即藥物固態(tài)化學(xué)研究和特定固體形態(tài)藥物制備過(guò)程研究。其中，藥物固態(tài)化學(xué)研究范圍包括晶型、鹽型、共晶等藥用固體形態(tài)，以及這些形態(tài)之間、形態(tài)與藥物理化性質(zhì)及藥物療效之間的關(guān)系；特定固體形態(tài)藥物制備過(guò)程研究范圍包括特定固體形態(tài)最優(yōu)制備工藝的確定及工程放大。

多年來(lái)，國(guó)外制藥企業(yè)憑借其先進(jìn)的技術(shù)和雄厚的資金，一方面不斷開(kāi)展創(chuàng)新藥物研究，另一方面，不斷地將從我國(guó)進(jìn)口的原料藥粗品生產(chǎn)出高質(zhì)量的成品藥返銷(xiāo)中國(guó)市場(chǎng)，獲得更高的利潤(rùn)。相比之下，我國(guó)在創(chuàng)新藥固態(tài)化學(xué)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)、仿制藥新型固體形態(tài)開(kāi)發(fā)、藥物的生產(chǎn)過(guò)程中特定固體形態(tài)藥物的控制等方面相對(duì)落后。

“因此，開(kāi)展藥物晶體工程技術(shù)研究，提升特定固體形態(tài)藥物制備技術(shù)水平，對(duì)促進(jìn)中國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)的轉(zhuǎn)型與發(fā)展意義非凡?！弊鳛檩^早投身藥物晶體工程研究的專(zhuān)家，任國(guó)賓對(duì)現(xiàn)實(shí)有著清醒的認(rèn)識(shí)。

作為近年興起的一門(mén)新型、綜合、交叉性學(xué)科，藥物晶體工程涉及制劑、藥分、藥理、藥化、晶體學(xué)、化學(xué)工程等學(xué)科，要從理論上實(shí)現(xiàn)突破，展開(kāi)系統(tǒng)研究談何容易？要在重重阻隔的專(zhuān)利壁壘中尋得出路，又談何容易？怎么辦？成為擺在所有人面前的難題。

初生牛犢不怕虎，一群70后、80后甚至90后，在任國(guó)賓的帶領(lǐng)下向著業(yè)界難題發(fā)起了沖鋒。

石破天驚 促進(jìn)制藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型

牽牛要牽牛鼻子。首先他們將突破口鎖定晶型預(yù)測(cè)難題，只有解決了這個(gè)難題，才能更好地指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)，并最終得以運(yùn)用。

隨著量子與計(jì)算化學(xué)的發(fā)展，理論研究者已開(kāi)始嘗試根據(jù)分子結(jié)構(gòu)性質(zhì)對(duì)化合物的固體形態(tài)進(jìn)行預(yù)測(cè)。然而，固體形態(tài)預(yù)測(cè)技術(shù)及其對(duì)實(shí)驗(yàn)研究的支持依然存在諸多缺陷和問(wèn)題，如計(jì)算周期長(zhǎng)、效率低、成本高，嚴(yán)重阻礙了固體形態(tài)預(yù)測(cè)與實(shí)驗(yàn)研究的契合以及新型固體形態(tài)發(fā)現(xiàn)概率的提升?！斑@個(gè)問(wèn)題一直困擾著業(yè)界，挑戰(zhàn)也非常大。”任國(guó)賓說(shuō)。

為此，任國(guó)賓帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)與深圳晶泰科技有限公司合作，通過(guò)理論計(jì)算與實(shí)驗(yàn)結(jié)果結(jié)合，建立一系列分子的固體形態(tài)行為數(shù)據(jù)庫(kù)，尋找固體形態(tài)形成的關(guān)鍵因素和規(guī)律。他們想到利用機(jī)器學(xué)習(xí)和數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，努力尋找代表性的分子描述符，歸納獲得不同描述符對(duì)各種固體形態(tài)產(chǎn)生的影響規(guī)律，提高藥物新型固體形態(tài)的預(yù)測(cè)效率，指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)研究。

緊接著，他們要解決的就是晶型的發(fā)現(xiàn)難題。制藥行業(yè)傳統(tǒng)的藥物固體形態(tài)篩選過(guò)程往往不能準(zhǔn)確獲得藥物的全部潛在固體形態(tài)，這將為企業(yè)在知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)以及上市藥物的安全性、有效性、質(zhì)量控制等方面帶來(lái)不可預(yù)估的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

任國(guó)賓提出同時(shí)考察外部結(jié)晶條件和分子內(nèi)部結(jié)構(gòu)因素的影響，利用外源物理場(chǎng)進(jìn)行藥物新型固體形態(tài)的篩查實(shí)驗(yàn)，從而能夠更全面地獲得該藥物的潛在固體形態(tài)，其結(jié)果與基于預(yù)測(cè)得到的低能區(qū)藥物固體形態(tài)高度重合。這一難題再次被他們攻破。

以上兩大重要技術(shù)突破，在實(shí)際應(yīng)用中也表現(xiàn)不俗。在此基礎(chǔ)上，任國(guó)賓團(tuán)隊(duì)為上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、浙江海正藥業(yè)股份有限公司等多家企業(yè)開(kāi)發(fā)了積雪草酸、人參皂苷C-K等多個(gè)藥物的新型固體形態(tài)。

藥物新型固體形態(tài)的預(yù)測(cè)、發(fā)現(xiàn)難題得到圓滿(mǎn)解決，但任國(guó)賓和團(tuán)隊(duì)并沒(méi)有停下追逐的腳步。在業(yè)界，經(jīng)典結(jié)晶理論認(rèn)為結(jié)晶過(guò)程可以分為成核與晶體生長(zhǎng)兩個(gè)過(guò)程，強(qiáng)調(diào)相變后的過(guò)程控制。任國(guó)賓和團(tuán)隊(duì)提出依據(jù)相變前超分子組裝調(diào)控及晶核微環(huán)境控制的理念，進(jìn)一步調(diào)控體系流體力學(xué)、溶劑與溶質(zhì)分子作用，從而控制傳統(tǒng)意義上“不穩(wěn)定”晶胚的形成，并結(jié)合過(guò)程分析技術(shù)，監(jiān)測(cè)晶核微環(huán)境的變化，亦即溶質(zhì)分子簇因相互極化作用而發(fā)生形狀的改變，對(duì)特定固體形態(tài)藥物進(jìn)行點(diǎn)、線、面的過(guò)程控制，從而實(shí)現(xiàn)特定固體形態(tài)藥物的新工藝開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用，在提高效率的同時(shí)減少質(zhì)量降低的風(fēng)險(xiǎn)，縮短生產(chǎn)周期。

數(shù)年間，他們與上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司、浙江奧翔藥業(yè)股份有限公司、蘇州富士萊醫(yī)藥股份有限公司、浙江車(chē)頭制藥股份有限公司合作，就藥物結(jié)晶過(guò)程控制及產(chǎn)品功能性指標(biāo)改善進(jìn)行研究開(kāi)發(fā)，近3年內(nèi)為企業(yè)創(chuàng)造新增產(chǎn)值15億元，不僅科研成果順利實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，也讓企業(yè)得到了實(shí)實(shí)在在的利潤(rùn)，更讓廣大公眾能夠以較為低廉的價(jià)格買(mǎi)到質(zhì)量更優(yōu)的藥品，實(shí)現(xiàn)了三贏。

休戚與共 錘煉團(tuán)結(jié)協(xié)作團(tuán)隊(duì)

仿制藥研究需要找專(zhuān)利突破，找新的切入點(diǎn)?！跋喈?dāng)于在廢棄的礦山上挖礦，你挖出來(lái)的東西還要比別人好”，其研發(fā)難度可想而知。任國(guó)賓帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)迎難而上，一往無(wú)前地拼搏著、努力著，打破國(guó)外公司的壟斷，讓國(guó)人可以買(mǎi)到優(yōu)質(zhì)、管用且廉價(jià)的藥。

不經(jīng)歷風(fēng)雨，怎能見(jiàn)彩虹。幾年時(shí)間里，在國(guó)家自然科學(xué)基金的支持下，任國(guó)賓帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)取得了一個(gè)又一個(gè)技術(shù)突破，攻克了一個(gè)又一個(gè)難題，發(fā)表學(xué)術(shù)論文40余篇，申請(qǐng)發(fā)明專(zhuān)利41項(xiàng)，其中授權(quán)發(fā)明專(zhuān)利13項(xiàng)，產(chǎn)業(yè)應(yīng)用新增利潤(rùn)累計(jì)達(dá)到億元，社會(huì)效益、經(jīng)濟(jì)效益雙豐收。

取得這樣驕人成績(jī)的研究團(tuán)隊(duì)——華東理工大學(xué)藥物晶體工程技術(shù)研究實(shí)驗(yàn)室，目前有特聘教授1名、副教授3名、講師1名，主要研究人員均具有博士學(xué)位和豐富的企業(yè)工作經(jīng)驗(yàn)。任國(guó)賓介紹說(shuō)：“他們之中有做制劑的，有做合成的，有研究晶體學(xué)的，有工程背景的，幾乎覆蓋了藥物晶體工程研究的方方面面?！?/p>

這時(shí)，科學(xué)的團(tuán)隊(duì)管理就顯得尤為重要。在科研工作中，任國(guó)賓要求團(tuán)隊(duì)成員一定要有團(tuán)隊(duì)精神，同時(shí)也要有犧牲精神。由于藥物晶體工程技術(shù)研究是一個(gè)系統(tǒng)的工程，前面的研究會(huì)對(duì)后續(xù)研究工作產(chǎn)生重要影響，不僅要做好自己，還要有“一臺(tái)戲”精神。

“我們與國(guó)外存在很大的差距，歸根結(jié)底還是人才的問(wèn)題?！碑?dāng)年任國(guó)賓以特聘教授的身份加入華東理工大學(xué)，是由于任德權(quán)的邀請(qǐng)，更是出于他對(duì)行業(yè)學(xué)科發(fā)展的深層考慮。因?yàn)槿狈θ瞬?，?guó)內(nèi)從事藥物結(jié)晶工程的研究團(tuán)隊(duì)屈指可數(shù)；因?yàn)槿瞬哦倘保谕懂a(chǎn)時(shí)，與企業(yè)的對(duì)接存在交流困難；因?yàn)槿瞬艆T乏，相關(guān)政策法規(guī)遲遲不能跟進(jìn)……凡此種種，讓任國(guó)賓下定決心培養(yǎng)一批專(zhuān)業(yè)人才，為學(xué)科發(fā)展貢獻(xiàn)自己的力量。

于是，他放棄企業(yè)的優(yōu)厚待遇，來(lái)到高校，在繁重的科研之外，還擔(dān)任博士生導(dǎo)師，親自為學(xué)生授課答疑解惑，讓學(xué)生們?cè)趯W(xué)中做，在做中學(xué)，將理論應(yīng)用于實(shí)踐，用在實(shí)踐來(lái)促進(jìn)理論的發(fā)展。短短幾年時(shí)間，他已經(jīng)培養(yǎng)了數(shù)十名優(yōu)秀的學(xué)生，不僅充實(shí)了研究隊(duì)伍，也為企業(yè)送去了骨干力量?！敖?jīng)常有企業(yè)問(wèn)我要人。”任國(guó)賓說(shuō)。

此外，科研成果要想順利實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，還需要與企業(yè)形成良好的合作關(guān)系?！捌髽I(yè)最清楚他要什么，如果給不了企業(yè)需要的，那無(wú)異于閉門(mén)造車(chē)。我喜歡把復(fù)雜的問(wèn)題簡(jiǎn)單化。”任國(guó)賓在企業(yè)待過(guò)，他深知企業(yè)關(guān)心的核心問(wèn)題，所以能真真正正地站在企業(yè)的角度去考慮，幫助企業(yè)解決實(shí)際操作中遇到的問(wèn)題。他最喜歡去企業(yè)的生產(chǎn)線調(diào)研，愿意去第一線的生產(chǎn)車(chē)間，跟技術(shù)工人交流?！案┫律碜?，才能發(fā)現(xiàn)問(wèn)題。”任國(guó)賓說(shuō)。任國(guó)賓的舉動(dòng)贏得了企業(yè)的信賴(lài)，為企業(yè)創(chuàng)造了可觀的利潤(rùn)，也從中獲得了珍貴的第一手材料。他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)從實(shí)際問(wèn)題中總結(jié)凝練出科學(xué)問(wèn)題，并最終在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域獲得突破。

在藥物晶體工程技術(shù)研究上，任國(guó)賓帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)做出的成績(jī)有目共睹。可他們并沒(méi)有就此止步，還開(kāi)始關(guān)注反晶體工程研究。他笑稱(chēng)：“我們?cè)诋?dāng)自己的掘墓人。”可以預(yù)見(jiàn)，任國(guó)賓的科研之路正越走越寬。