?；撬釋Υ笫蟮臏p重降脂作用

趙玉星,曹雪蓮,郭俊霞,張 靜,張艷貞,陳 文

(北京聯(lián)合大學生物化學工程學院食品科學系,北京 100023)

《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告(2015)》指出,由于膳食結(jié)構(gòu)的變化,全國18歲及以上成人超重率為30.1%,肥胖率為11.9%,我國居民超重肥胖問題凸顯。而十幾年前的“中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查”也顯示我國成人血脂異?；疾÷蕿?8.6%,其中高膽固醇血癥2.9%,另有3.9%的人血膽固醇邊緣升高[1]。肥胖、高脂血癥是導致高血壓、冠心病等疾病的重要因素。臨床實驗表明血清總膽固醇及其酯化顯著增加了冠心病與猝死的風險[2],而降低血脂可以降低冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)生率。近幾年來,不斷有報道表明生活中通過飲食降膽固醇的可能性與重要性[3]。美國心臟病協(xié)會和美國國家膽固醇教育計劃專家委員會制定了家族性高膽固醇血癥管理建議,將飲食結(jié)構(gòu)與生活方式的改善列為首條[4]。因此,探究食品中具有減重降脂作用的活性物質(zhì)具有重要意義。

?；撬崾且环N小分子含硫氨基酸,常見于食物中尤其海產(chǎn)品中,具有廣泛的生物學功能。有研究報道給予高膽固醇血癥大鼠3%～5%?；撬嵘攀晨娠@著降低大鼠血清和肝臟TC水平[5];Mesallamy HOE等[6]給予糖尿病大鼠連續(xù)35 d腹腔注射300 mg/(kg·day)牛磺酸時,大鼠血清和肝臟TC水平顯著降低(p<0.05)。也有臨床研究顯示?；撬峥梢砸种聘咧嬍骋鸬膭用}粥樣硬化的形成[7],且隨著?；撬釢舛鹊脑黾?抗動脈粥樣硬化作用增強,可降低心腦血管疾病發(fā)生風險[8-10]。還有秀麗隱桿線蟲的實驗顯示,?；撬崾咕€蟲的移動性增加、脂肪蓄積減少[11]。但關(guān)于?；撬釡p重的研究報道較少。

到目前為止,大多數(shù)動物實驗都是在飼料中添加?；撬醽硌芯科浔＝」πАｈb于?；撬釤o色無味又易溶于水,因此,本文旨在通過長期給予高脂膳食大鼠牛磺酸飲水來探討?；撬釋Υ笫笾x的影響,為研發(fā)?；撬岣纳浦x相關(guān)的保健食品和特殊醫(yī)學用途食品提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料與儀器

SPF級SD雄性大鼠(許可證號:SCXK(京)2012-0001,合格證號11400700147609) 體重90～110 g,由北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司提供;?；撬?武漢永安康健藥業(yè)有限公司;飼料 北京科澳協(xié)力飼料有限公司,按照國標GB14924.3-2010配制而成,京飼證(2014)06054,其中高脂飼料配方為:78.8%基礎(chǔ)料(維持料),1%膽固醇,10%蛋黃粉,10%豬油,0.2%膽鹽；總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)測定試劑盒 浙江東甌診斷產(chǎn)品有限公司;游離脂肪酸(non-esterified fatty acid,NEFA)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、總膽汁酸(total bile acid,TBA)、還原型谷胱甘肽(glutathione,GSH)、總超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-PX)測定試劑盒 南京建成生物工程研究所。

TL2010S高通量組織研磨儀、HWS24型電熱恒溫水浴鍋、MC22-R臺式微量高速微量冷凍離心機 北京鼎昊源科技有限公司;WFZ UV-2000型紫外可見分光光度計 尤尼柯(上海)儀器有限公司;MQX200酶標儀 香港Gene Company Limited;FD-1C-50冷凍干燥機 北京醫(yī)康實驗儀器有限公司。

1.2 實驗方法

1.2.1 實驗動物分組與飼養(yǎng) 成年SD大鼠42只,飼養(yǎng)于SPF級動物房,遵守實驗動物管理規(guī)范要求。實驗前在室溫(22±2) ℃,相對濕度為40%～55%,12:12 h明暗交替,自由飲水和取食的環(huán)境下適應(yīng)7 d后,根據(jù)血清TC和體重隨機分為4組:對照組、高脂模型組為每組10只,牛磺酸低/高劑量組為每組11只。對照組和高脂模型組大鼠正常飲水,牛磺酸組大鼠飲用水中分別添加0.5%和1%?；撬岱謩e作為低/高劑量組,飼養(yǎng)8周后,?；撬岬?高劑量組的血清TC值與高脂模型組的相比均無顯著降低,可能與給予的?；撬釢舛绕陀嘘P(guān),因此將低、高劑量組的牛磺酸濃度分別提高到2.5%和5%,繼續(xù)飼養(yǎng)4周。每周稱兩次體重,配制兩次?；撬崴芤骸?/p>

1.2.2 樣品收集 實驗結(jié)束前72 h收集糞便,-20 ℃冷凍保存。實驗結(jié)束前禁食12 h,稱體重,10%水合氯醛麻醉(4.5 mL/kg體重),股動脈采血處死。

按常規(guī)方法:取全血10 μL置于裝有990 μL雙蒸水的玻璃試管中測定GSH-PX酶活力;制備血清,-20 ℃存放;取肝臟,于-80 ℃保存;取附睪脂肪墊,稱重。

1.2.3 指標檢測

1.2.3.1 附睪脂肪墊指數(shù)的測定 根據(jù)大鼠體重和附睪脂肪墊重計算附睪脂肪墊指數(shù)。

附睪脂肪墊指數(shù)=附睪脂肪墊重/大鼠體重

1.2.3.2 血清學指標的測定 根據(jù)試劑盒說明書,測定血清TC、HDL-C、LDL-C和TG含量以及SOD和 GSH-PX酶活力。

1.2.3.3 肝臟脂質(zhì)測定 肝組織勻漿液的制備:準確稱取大鼠肝組織按質(zhì)量(g)∶體積(mL)=1∶9加入勻漿介質(zhì)(三氯甲烷∶甲醇=2∶1),組織研磨儀機械勻漿,勻漿參數(shù)1950 r/min,60 s/次,3次循環(huán),每次間隔5 s。

將制備好的肝組織勻漿液過濾,氮吹儀吹干后溶解于6 mL含10% TritonX-100的異丙醇[12],然后取10 μL,按照試劑盒說明書測定TC和TG濃度。

將制備好的肝組織勻漿液離心(3000 r/min,15 min),取100 μL下層有機相,氮吹儀吹干后溶解于100 μL含10% TritonX-100的異丙醇,漩渦振蕩混勻,然后取8 μL,按照試劑盒說明書測定游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)濃度。

1.2.3.4 糞便TBA測定 大鼠糞便-20 ℃冷凍48 h以上,冷凍干燥,稱重研磨[13]。取粉末0.5 g左右,加入10倍體積的無水乙醇,浸提過夜離心(2500 r/min,10 min)得到上清液,稀釋30倍,取30 μL按照TBA測定試劑盒說明書進行測定。

1.2.3.5 還原型GSH、GSH-PX和肝糖原的測定 按照說明書準確稱取大鼠肝臟組織,按質(zhì)量(g)∶體積(mL)=1∶9加入勻漿介質(zhì)(PBS緩沖液),組織研磨儀機械勻漿,勻漿參數(shù)1950 r/min,60 s/次,3次循環(huán),每次間隔5 s。制備好的10%勻漿液離心(3000 r/min,15 min),取適量上清,按照試劑盒說明書測定GSH-PX、還原型GSH及樣本蛋白濃度。

肝糖原測定參照《功能食品功效評價原理與動物實驗方法》[14]中肝糖原測定一節(jié)。

1.3 數(shù)據(jù)處理

2 結(jié)果與分析

2.1 ?；撬釋Υ笫篌w重和附睪脂肪墊指數(shù)的影響

采用飲水方式給予大鼠牛磺酸,對大鼠的飲水量進行了監(jiān)測,結(jié)果表明，各組大鼠間的飲水量并無顯著性差異。由表1,與對照組相比,實驗后模型組大鼠體重增加明顯,各組大鼠在飼喂期間體重穩(wěn)步增長。由圖1可知,第4周開始模型組大鼠體重已顯著高于對照組(p<0.05),表示肥胖模型建立成功。飼養(yǎng)8周時,高脂模型組與牛磺酸(低、高)劑量組的血清TC均無顯著差異。推測可能與?；撬釢舛绕陀嘘P(guān),所以增加飲水中牛磺酸濃度,?；撬岬蛣┝拷M由0.5%提高到2.5%,牛磺酸高劑量組由1%提高到5%,繼續(xù)飼養(yǎng)4周。實驗結(jié)束時,與模型組相比,低高劑量牛磺酸均降低實驗期間大鼠體重的增加量,并且高劑量?；撬峤M大鼠體重顯著降低(p<0.05)。研究表明，?；撬犸嬎梢越档透咧嬍炒笫蟮捏w重。

表1 牛磺酸對大鼠體重和附睪脂肪墊指數(shù)的影響

圖1 ?；撬釋Υ笫篌w重的影響

由表1附睪脂肪墊重和附睪脂肪墊指數(shù)結(jié)果可知,與對照組相比,模型組大鼠附睪脂肪墊重及附睪脂肪墊指數(shù)均顯著升高(p<0.05),升高幅度分別為62.1%、40.0%;與模型組相比,牛磺酸低劑量組均有所降低但無顯著差異(p>0.05),?；撬岣邉┝拷M均顯著降低(p<0.05),降低幅度分別為34.8%、23.8%。結(jié)果表明，牛磺酸飲水有降低大鼠附睪脂肪墊指數(shù)的作用,低劑量組可能由于?；撬釢舛鹊投闯霈F(xiàn)顯著性差異。

2.2 ?；撬釋Υ笫笾|(zhì)的影響

由表2血清的測定結(jié)果可知,與對照組相比,模型組大鼠血清TC和LDL-C顯著升高(p<0.05),上升幅度分別為30.0%和77.1%,表示高膽固醇模型建立成功;與模型組相比,?；撬岬蛣┝拷M血清TC和LDL-C有所降低但無顯著差異(p<0.05),?；撬岣邉┝拷M血清TC和LDL-C均顯著降低(p<0.05);而各組之間的HDL-C和TG均無顯著變化。以上結(jié)果表明,?；撬岣邉┝拷M可以降低高脂飲食引起的大鼠血清TC水平,主要是通過降低LDL-C水平來實現(xiàn)的,而各組血清TG無顯著變化可能與解剖前斷食時間較長有關(guān)系。血清TG水平受飲食情況的影響較大,目前我國保健食品輔助降血脂功能評價中已采用實驗結(jié)束時不禁食采血檢測大鼠血清TG的方式。

表2 ?；撬釋Υ笫笾|(zhì)的影響

由表2肝臟的測定結(jié)果可知,與對照組相比,模型組大鼠的肝臟TC、TG和FFA含量均顯著增多(p<0.05),表明高脂模型建立成功;與模型組相比,兩個?；撬釀┝拷M肝臟TC、TG和?；撬岬蛣┝拷M的FFA均無顯著差異,但?；撬岣邉┝拷M的肝臟FFA含量顯著降低(p<0.05)。以上說明,高脂飲食會引起大鼠肝臟脂質(zhì)堆積,高劑量的?；撬峥娠@著降低肝臟FFA含量(p<0.05)。

2.3 ?；撬釋Υ笫蠹S便TBA的影響

由表3可知,與對照組相比,模型組大鼠糞便TBA含量顯著升高(p<0.05);與模型組相比,兩個牛磺酸劑量組糞便TBA均顯著增多(p<0.05),分別升高了20.2%和31.0%。以上說明,?；撬犭m未顯著降低肝臟TC水平,但明顯增加了糞便TBA的排出,由此可得，?；撬犸嬎龠M了膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸并隨糞便排出。

表3 ?；撬釋Υ笫蠹S便TBA的影響

2.4 ?；撬釋Υ笫罂寡趸笜撕透翁窃挠绊?/h3>

由表4可知,與對照組相比,模型組大鼠血清GSH-PX無顯著變化(p<0.05),肝臟GSH-PX活力、還原型GSH含量顯著下降(p<0.05),肝糖原水平顯著升高(p<0.05);與模型組相比,兩個?；撬釀┝拷M血清/肝臟GSH-PX及肝臟還原型GSH均顯著升高(p<0.05),肝糖原顯著降低(p<0.05);各組大鼠血清SOD無顯著差異(p<0.05)。以上結(jié)果表明,牛磺酸飲水可降低因高脂膳食引起的肝糖原增多,且通過提高還原型GSH和GSH-PX活性對機體氧化損傷起到保護作用。

表4 ?；撬釋Υ笫罂寡趸笜撕透翁窃挠绊?/p>

3 討論

關(guān)于?；撬峤抵膭游飳嶒炛?主要是將?；撬崽砑佑陲暳现薪o予動物,也有添加于飲水或以腹腔注射方式進行實驗,并且大多報道顯示攝入牛磺酸1～4周即可有效降脂[5]。本文采用長時間飲水方式探討牛磺酸對大鼠減重降脂功效。實驗中定期監(jiān)測了大鼠的飲水量,結(jié)果表明各組大鼠間的飲水量并無顯著性差異,表明?；撬釋Υ笫蟮娘嬎坎o影響。

到目前為止,動物實驗和流行病學調(diào)查顯示?；撬嵊绊懩懝檀即x[15-18]。楊燕等[19]的研究表明?；撬峥梢越档痛笫笱錞C、LDL-C水平;Chen、Chang等[20-21]的研究中,?；撬峥梢越档托∈?倉鼠肝臟中TC含量;王永輝等[22]的研究中,飼料中添加3%和5%?；撬峥墒勾笫笱錞G、TC、LDL-C以及肝臟TC、TG均顯著低于高脂模型組,血清HDL-C水平顯著高于模型組,但添加1%?；撬嵛达@示降脂作用。本實驗中,高劑量?；撬崾勾笫笱錞C、LDL-C顯著降低,這與以往研究報道一致,但兩個?；撬釀┝拷M血清TG及肝臟TC/TG與模型組未出現(xiàn)差異,可能是由于用高脂膳食飼喂大鼠長達3個月,大鼠體內(nèi)脂質(zhì)累積過多,而初始階段?；撬釢舛榷疾桓?導致?；撬嵛茨茱@現(xiàn)出有效的降脂效果,血清TG未出現(xiàn)顯著性差異也可能與解剖前斷食時間較長有關(guān)系。肝臟內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸排出體外是膽固醇代謝的一個重要途徑,多個研究小組報告了對于高膽固醇血癥大鼠、小鼠和倉鼠體內(nèi),?；撬峥商岣呒S便膽汁酸排泄率[23-26]。本實驗中模型組大鼠糞便TBA含量顯著高于對照組,膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化增多,表明在高脂膳食條件下大鼠自身已經(jīng)啟動了促進膽固醇轉(zhuǎn)化的機制,有報道曾表示大鼠不是建立實驗性動脈粥樣硬化的良好模型[23];兩個劑量的?；撬峤M大鼠糞便TBA含量比模型組進一步顯著增加,說明牛磺酸促進了膽固醇向膽汁酸的生物轉(zhuǎn)化并隨糞便排出。這與以往報道研究相一致。但?；撬嵛茨茱@著降低高脂膳食大鼠肝臟TC水平,可能既與大鼠自身啟動促進膽固醇代謝的機制有關(guān),也與?；撬釢舛群蛿z入時間周期有關(guān)。提示提高?；撬岬膭┝亢图娱L攝入時間可能使血清和肝臟TG/TC水平顯著降低。

高脂飲食會導致大量經(jīng)消化系統(tǒng)吸收入血的乳糜微粒經(jīng)利用產(chǎn)生的FFA相應(yīng)增加[27],進而促進糖異生,增加糖原的合成。本研究中高脂模型組大鼠肝臟FFA、糖原較對照組顯著增多,與模型組相比,兩個劑量?；撬峤M的肝臟FFA、肝糖原都降低,?；撬岽龠M了脂肪酸的分解代謝,也減少了因FFA增加而引起的肝糖原合成增加。本文在實驗前8周?；撬犸嬎畡┝繛?.5%和1%條件下,?；撬峤M大鼠體重與模型組未出現(xiàn)顯著差異。提高?；撬釀┝康?.5%和5%后,第12周牛磺酸高劑量組大鼠的體重顯著低于模型組且大鼠附睪脂肪墊重和附睪脂肪墊指數(shù)也均顯著低于模型組。以上結(jié)果表明?；撬峋哂写龠M脂代謝、降低體脂肪的作用。其機制主要是?；撬峥纱龠M脂肪酸的β氧化,刺激能量消耗。秀麗隱桿線蟲的實驗顯示,用高脂培養(yǎng)基時,?；撬岵⒉挥绊憯z食量,但使線蟲的移動性增加、脂肪蓄積減少,提示?；撬峥赡芡ㄟ^刺激能量消耗而減少脂肪沉積[11];還有報道顯示,在高脂膳食誘導豚鼠脂肪肝的實驗中,牛磺酸使豚鼠體重、血清/肝臟TG含量下降、肝臟脂滴減少、肝臟過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)和解偶聯(lián)蛋白2(UCP2)的基因表達顯著上調(diào)[21];谷氨酸鈉誘導大鼠肥胖后,?；撬峥蓽p少腹膜后脂肪墊量,并使大鼠體溫有所增高,脂肪組織的PPARγ共激活因子1(PGC-1)的表達增加,這些都表明牛磺酸促進了脂肪酸的β氧化,刺激能量消耗[28-29]。

?；撬崾遣溉轭悇游锛毎麅?nèi)含量最豐富的游離氨基酸之一,?；撬崽赜械姆肿咏Y(jié)構(gòu)使它可以通過抗氧化等作用來保護細胞[30-31]。多個研究表明牛磺酸可提高血清總抗氧化能力、SOD 和GSH-PX活性[32-34];梁紀偉等[35]的研究表明牛磺酸可顯著提高糖尿病大鼠紅細胞SOD、全血GSH-PX,也有研究報道牛磺酸可以顯著提高幼齡和中齡小鼠等動物肝臟中SOD和GSH-PX活性[36]。本文雖各組的SOD未能觀察到顯著變化,但?；撬醿蓚€劑量組血清GSH-PX均顯著高于模型組,肝臟中的還原型GSH和GSH-PX活力也都顯著高于模型組,而GSH-PX和還原型GSH是構(gòu)成機體抗氧化系統(tǒng)的一部分,說明?；撬崮軌蚪档椭|(zhì)過氧化程度。研究顯示,氧化型LDL是造成動脈粥樣硬化的因素之一,因此牛磺酸的抗氧化作用可能與其影響脂代謝有一定的關(guān)聯(lián)。

4 結(jié)論

?；撬犸嬎珊芎玫亟档透咧Y大鼠的體重和附睪脂肪墊重、降低肝臟FFA水平,促進脂質(zhì)代謝而減少肝臟糖元的大量堆積;顯著降低血清TC/LDL-C、升高大鼠糞便TBA水平,起到降低血清膽固醇的作用;還可顯著升高血清GSH-PX、肝臟GSH-PX和還原型GSH水平(p<0.05)?？傊?牛磺酸主要通過促進膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸并隨糞便排出、加強脂質(zhì)代謝減少肝臟FFA堆積、提高機體抗氧化能力等途徑發(fā)揮減重降脂功效,但關(guān)于其減重降脂機制還需深入研究。

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