肺癌并發(fā)乙型肝炎病毒攜帶者化療同時(shí)應(yīng)用恩替卡韋的效果

鄭 亮 陸海軍

(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，山東 青島 266003)

目前，肺癌在全球范圍內(nèi)因其較高的發(fā)病率和顯著增高的死亡率而成為令人棘手的疾病[1]。中國(guó)是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染的高流行區(qū)，在中國(guó)人群中肺癌并發(fā)HBV攜帶者更常見(jiàn)。化療是一種用來(lái)治療肺癌的主要方法，多數(shù)肺癌患者需接受化療。恩替卡韋為抗HBV病毒藥物，通過(guò)抑制HBV-DNA轉(zhuǎn)錄、復(fù)制從而使得患者的DNA在外周血水平下降，是一種治療乙型肝炎的強(qiáng)效、低耐藥的藥物。目前尚無(wú)前瞻性的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來(lái)探索恩替卡韋應(yīng)用于肺癌并發(fā)HBV攜帶者的療效。本研究通過(guò)設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，探討肺癌并發(fā)乙型肝炎病毒攜帶者化療同時(shí)預(yù)防性應(yīng)用恩替卡韋的效果，尋找預(yù)防和治療肺癌并發(fā)乙型肝炎病毒攜帶者化療后肝損害的有效藥物，為避免化療延遲或終止、改善患者預(yù)后提供有價(jià)值的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取經(jīng)萊蕪市人民醫(yī)院住院、由病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為肺癌并發(fā)HBV攜帶的患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①K氏行為狀態(tài)評(píng)分70～100分，預(yù)計(jì)患者能堅(jiān)持化療4～6周期；②適合依托泊苷+順鉑(Etoposide and Cisplatin, EP)或吉西他濱+順鉑(Gemcitabine and Cisplatin, GP)方案化療；③化療前半年內(nèi)未接受恩替卡韋、拉米夫定、阿德福韋酯等藥物抗HBV病毒治療；④排除其他類型肝炎；⑤無(wú)影響免疫功能或肝功能的其他疾??；⑥沒(méi)有應(yīng)用免疫治療。最終納入70例研究對(duì)象。

1.2 分組和方法

采用隨機(jī)數(shù)字表法將70例研究對(duì)象隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組2組，每組各35例。觀察組患者根據(jù)病理類型選擇相應(yīng)的化療方案，在常規(guī)化療的同時(shí)給予預(yù)防性應(yīng)用恩替卡韋：從化療第1 d開(kāi)始計(jì)算，每21 d為1個(gè)周期，化療周期≥4周期，從常規(guī)化療前7 d開(kāi)始給予恩替卡韋0.5 mg口服，每日1次，一直到化療結(jié)束后4周停用恩替卡韋，所有患者均使用相同的保肝藥物和免疫制劑。對(duì)照組患者根據(jù)病理類型選擇相應(yīng)的化療方案，僅常規(guī)化療，不給予預(yù)防性應(yīng)用恩替卡韋或其他抗乙肝病毒藥物?；煼桨傅倪x擇：EP方案為依托泊苷(100 mg/m2，第1、2、3 d)+順鉑(75 mg/m2，第1 d)；GP方案為吉西他濱(1000 mg/m2，第1、8 d)+順鉑(75 mg/m2，第1 d)。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

兩組患者分別于初次化療開(kāi)始前、化療第2周期結(jié)束后及化療第4周期結(jié)束后檢測(cè)患者的肝功能指標(biāo)、血常規(guī)、HBV-DNA及腎功能等。肝功能觀察指標(biāo)主要包括谷丙轉(zhuǎn)苷酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase，AST)及總膽紅素(total bilirubin，TBIL)。HBV再激活定義：化療后HBV-DNA水平與之前相比絕對(duì)值升高至10倍以上或HBV-DNA的絕對(duì)值>109拷貝/L?；煏r(shí)間推遲7 d以上視為化療延遲。肝功能受損水平參照WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析：0度，ALT、AST或TBIL≤1.25倍參考值范圍上限；Ⅰ度，1.25倍參考值范圍上限10.00倍參考值范圍上限。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

70例患者中男性39例(55.7%)，女性31例(44.3%)。平均年齡為(56.0±11.3)歲。2組患者的年齡、性別構(gòu)成、病理類型、臨床分期的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者化療前后血清ALT、AST、TBIL對(duì)比

初次化療開(kāi)始前觀察組和對(duì)照組患者的血清ALT、AST及TBIL水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.16～0.56，P>0.05)。化療2周期結(jié)束后及4周期結(jié)束后，觀察組和對(duì)照組患者的血清ALT、AST及TBIL水平均較化療前顯著升高(F=2.64～15.27，P<0.05)，而觀察組患者的血清ALT、AST及TBIL水平均顯著低于對(duì)照組(t=2.14～5.31，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組化療前后血清ALT、AST、TBIL水平比較(U/L)

2.3 兩組患者HBV再激活率比較

觀察組HBV再激活患者有2例(占5.7%)，對(duì)照組HBV再激活患者有8例(占22.9%)，觀察組患者HBV再激活率顯著低于對(duì)照組(χ2=4.200，P<0.05)。

2.4 兩組患者化療延遲或中斷率比較

觀察組3例患者發(fā)生化療延遲或中斷情況(占8.6%)，其中2例為化療延遲，1例為化療中斷；對(duì)照組9例患者發(fā)生化療延遲或中斷情況(占25.7%)，其中6例為化療延遲，3例為化療中斷。觀察組患者化療延遲或中斷情況顯著低于對(duì)照組(χ2=3.621，P<0.05)。

3 討 論

關(guān)于亞洲癌癥發(fā)病率的研究發(fā)現(xiàn)中國(guó)在亞洲地區(qū)肺癌的發(fā)病率顯著高于亞洲其他國(guó)家[2]。中國(guó)為HBV感染的高流行區(qū)，褚士敏等[3]通過(guò)對(duì)544例不同癌患者進(jìn)行HBV的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性率為60%，其中肺癌患者HBV陽(yáng)性攜帶者為20%。可見(jiàn)，在我們國(guó)家肺癌并發(fā)HBV陽(yáng)性攜帶者占據(jù)不小的比例。研究[4]發(fā)現(xiàn)并發(fā)HBV感染或復(fù)查的肺惡性腫瘤患者的CD4細(xì)胞、CD4/CD8比值顯著降低，提示HBV感染可能降低肺惡性腫瘤尤其是肺癌患者的免疫功能，進(jìn)而可能加速肺癌患者的進(jìn)展?；熓欠伟┚C合治療的一種重要手段，化療后病人往往有不同程度的肝功能損害。羅潔等[5]的研究發(fā)現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性的肺癌患者與HBsAg陰性以及經(jīng)治療后血清學(xué)轉(zhuǎn)換為HBsAg陰性的患者相比化療后更易發(fā)生肝損害，且中重度到重度肝損害比例顯著升高。化療引起患者肝功能異常的原因可能是細(xì)胞毒性藥物在殺傷患者腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也不同程度的殺傷患者的正常的肝細(xì)胞，從而損害患者的肝細(xì)胞功能[6]。本研究結(jié)果顯示，化療前觀察組和對(duì)照組血清ALT、AST、TBIL水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.16～0.56，P>0.05)，化療2周期和4周期后兩組病人血清ALT、AST、TBIL水平均逐漸升高(t=2.64～15.27，P<0.05)，對(duì)照組患者的HBV再激活率為22.9%，對(duì)照組患者發(fā)生化療延遲或化療中斷的百分比占25.7%，與于俊巖等[7]研究結(jié)果一致，提示化療不僅損傷肺癌的肝功能，而且有較高的HBV再激活率。與化療前HBsAg陰性或經(jīng)治療后血清學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)镠BsAg陰性的患者相比，化療前HBsAg陽(yáng)性且HBV-DNA能夠檢測(cè)到的患者在接受化療或免疫抑制治療或造血干細(xì)胞移植等治療后更易發(fā)生HBV再激活[8]。發(fā)生HBV再激活的患者常常因肝炎而表現(xiàn)出惡心、嘔吐、黃疸等臨床表現(xiàn)，有部分患者可能發(fā)生肝衰竭，部分患者可能因治療無(wú)效而死亡。HBV再激活后由于宿主體內(nèi)大量的HBV-DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄而加重對(duì)正常肝細(xì)胞的侵害，使得患者的肝功能更加惡化，部分患者可能因一般狀況差、肝衰竭等情況而不得不停止化療或推遲用藥時(shí)間[9-10]，而因化療延遲或化療中斷必將影響原發(fā)腫瘤的治療而最終可能縮短患者的疾病進(jìn)展時(shí)間和生存時(shí)間。

目前哪些方法可以保護(hù)肺癌患者化療時(shí)肝功損害、減少HBV再激活發(fā)生率是重要問(wèn)題。研究發(fā)現(xiàn)并發(fā)HBV攜帶的惡性腫瘤患者在化療前預(yù)防性口服抗HBV病毒藥物治療可以通過(guò)使患者的HBV-DNA水平一直處于難以檢測(cè)到的水平，從而降低患者HBV再激活的發(fā)生率[11-12]。一項(xiàng)關(guān)于128例急性髓系白血病患者的研究發(fā)現(xiàn)，化療過(guò)程中應(yīng)用一些保肝藥并不能顯著減少患者化療后肝損傷的發(fā)生[13]。馬麗娜等[14]的研究發(fā)現(xiàn)若不進(jìn)行及時(shí)針對(duì)HBV-DNA的篩查，對(duì)于化療后已經(jīng)出現(xiàn)肝功能損害以及HBV再激活已經(jīng)發(fā)生的患者，延遲的予以拉米夫定口服的患者更容易發(fā)生肝衰竭，甚至發(fā)生死亡。研究還發(fā)現(xiàn)拉米夫定與還原型谷胱甘肽在預(yù)防HBV患者肝功能損害方面有較好的協(xié)同作用[15]。但是，研究也指出對(duì)于低水平HBV-DNA、將要予以有限的短期化療的患者，拉米夫定體現(xiàn)其優(yōu)勢(shì)。然而由于拉米夫定長(zhǎng)期應(yīng)用可能更容易導(dǎo)致HBV病毒耐藥發(fā)生率的劣勢(shì)，研究建議對(duì)于將要接受長(zhǎng)期化療、高水平HBV-DNA的患者，則應(yīng)選擇具有更高效能和低耐藥發(fā)生率的藥物。因此，針對(duì)并發(fā)HBV的肺癌患者需根據(jù)患者HBV-DNA水平等制定個(gè)體化治療方案，選擇行之有效的抗HBV藥物。

同時(shí)滿足既具有較強(qiáng)的抗HBV能力又具有較低的耐藥突變發(fā)生率的優(yōu)勢(shì)的藥物有恩替卡韋。研究發(fā)現(xiàn)，存在HBV基因針對(duì)拉米夫定產(chǎn)生耐藥突變的HBV患者，由于存在較高的交叉耐藥現(xiàn)象，不再推薦將替米夫定或恩曲他濱應(yīng)用于接受化療的患者，但是推薦可以應(yīng)用恩替卡韋(需高劑量應(yīng)用)[16-17]。張崇建等[18]研究提示在術(shù)后輔助化療前預(yù)防性應(yīng)用恩替卡韋治療的并發(fā)HBV感染的乳腺癌患者的肝功能損害程度及HBV再激活率均顯著低于未預(yù)防性應(yīng)用恩替卡韋以及其他抗HBV病毒藥物的患者。綜上可見(jiàn)恩替卡韋在臨床應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)。

目前關(guān)于恩替卡韋預(yù)防性應(yīng)用于肺癌化療患者的研究較少，因此本研究通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)探索其優(yōu)勢(shì)。本研究結(jié)果顯示，2周期和4周期化療后兩組病人血清ALT、AST、TBIL水平均逐漸升高(t=2.64～15.27，P<0.05)，觀察組血清ALT、AST、TBIL水平明顯低于對(duì)照組(t=2.14～5.31，P<0.05)，觀察組患者HBV再激活率顯著低于對(duì)照組(χ2=4.200，P<0.05)，觀察組患者化療延遲或中斷發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(χ2=3.621，P<0.05)。我們的研究結(jié)果與其他研究結(jié)果一致，說(shuō)明化療同時(shí)預(yù)防性應(yīng)用恩替卡韋不僅能夠減輕肺癌并發(fā)HBV攜帶患者化療后的肝功能損傷程度，而且能夠降低HBV再激活發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，觀察組化療延遲或中斷情況發(fā)生率少于對(duì)照組，說(shuō)明肺癌并發(fā)HBV攜帶者化療同時(shí)預(yù)防性應(yīng)用恩替卡韋，可減少因化療延遲或中斷而導(dǎo)致的患者疾病進(jìn)展和生存期縮短這些風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。遺憾是我們的研究未能進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪，以探索預(yù)防性應(yīng)用恩替卡韋是否能使肺癌患者在疾病進(jìn)展時(shí)間和生存期方面受益。

本研究也存在局限性。首先本研究的樣本量較小。另外，本研究未深入探索長(zhǎng)期口服恩替卡韋之后HBV耐藥發(fā)生率的問(wèn)題。其次，關(guān)于恩替卡韋的應(yīng)用時(shí)機(jī)、開(kāi)始應(yīng)用時(shí)間以及長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)間尚無(wú)定論。因此需要大樣本的、前瞻性的、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步探索預(yù)防性口服恩替卡韋在化療前幾周開(kāi)始時(shí)間、持續(xù)至化療結(jié)束后幾個(gè)月以及在治療過(guò)程中篩查問(wèn)題。

綜上所述，恩替卡韋可以有效預(yù)防和治療肺癌并發(fā)HBV攜帶者化療所致的HBV再激活，對(duì)保護(hù)肝功能有較好的效果。

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