胎盤功能不良的早期判斷及其與胎兒生長受限的關(guān)系*

劉興會 陳錳 史琳

(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦產(chǎn)科·出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗室，四川 成都 610041)

1 胎盤功能不良與FGR的關(guān)系

胎盤是母兒之間物質(zhì)交換的主要渠道，對維持胎兒生長發(fā)育起著至關(guān)重要的作用；胎盤功能不良可使胎兒無法獲得足夠的營養(yǎng)物質(zhì)導(dǎo)致FGR。胎盤功能與胎盤大小、形態(tài)及其血管結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，影響胎盤功能的因素還包括胰島素樣生長因子、細(xì)胞凋亡、自噬等。很多人體和動物實(shí)驗都表明FGR患者胎盤功能不良可導(dǎo)致胎盤一些列的變化，包括胎盤生長受限、母兒之間物質(zhì)交換能力降低、滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡和自噬增加、糖皮質(zhì)激素反應(yīng)增加等，最終導(dǎo)致FGR[1]。在分子水平上，F(xiàn)GR也存在一些胎盤功能不良的表現(xiàn)，包括蛻膜白細(xì)胞和絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞之間的異常作用、miRNA的異常表達(dá)和印記基因的異常表達(dá)[2]。

2 胎盤功能不良的早期判斷方法

2.1 生化標(biāo)志物 在妊娠早期，不明原因的妊娠相關(guān)血漿蛋白A(PAPP-A)或者人絨毛膜促性腺激素(hCG)水平降低與FGR風(fēng)險相關(guān)；妊娠中期，不明原因的血清甲胎蛋白(AFP)、hCG或抑制素A水平升高也和FGR相關(guān)[3]。Tang等[2]系統(tǒng)總結(jié)了不同關(guān)于使用生化標(biāo)志物預(yù)測胎盤功能不良的研究，包括補(bǔ)體C3、穿透素3、PAPP-A等。目前的研究均不支持將上述生化標(biāo)志物用于早期判斷或者預(yù)測胎盤功能不良和FGR。胎盤功能不良的可能機(jī)制是蛋白表達(dá)異常。如整合素的表達(dá)和轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)過表達(dá)[4]、肝細(xì)胞生長因子(HGF)表達(dá)不足[5]均可能抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲。

2.2 子宮動脈多普勒 子宮動脈超聲多普勒檢查是研究最多的用于判斷胎盤功能不良的方法，在妊娠早期和妊娠中期使用其篩查早發(fā)型FGR的檢出率分別為25%和75%，假陽性率為5%～10%[3]。Velauthar等[6]的系統(tǒng)評價研究發(fā)現(xiàn)，在孕早期使用子宮動脈超聲多普勒檢查其搏動指數(shù)(PI)和(或)阻力指數(shù)(RI)，若超過第90百分位數(shù)或者出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)舒張期切跡，其預(yù)測FGR的檢出率為15.4%，對于早發(fā)型FGR的檢出率更高，可達(dá)39.2%。該方法的潛在臨床價值在于其可能用于指導(dǎo)是否預(yù)防性使用阿司匹林來降低FGR的發(fā)生風(fēng)險，但尚需進(jìn)一步研究。

2.3 臍動脈多普勒 臍動脈多普勒雖然不能用于篩查和診斷FGR，但是有研究表明，臍動脈多普勒血流監(jiān)測對于早期預(yù)測胎盤功能不良導(dǎo)致的FGR明顯優(yōu)于超聲估計胎兒體重，可更早發(fā)現(xiàn)胎盤功能不良[7]。雖然收縮期-舒張期血流速度比值(S/D)預(yù)測FGR的敏感性(55%)不如超聲估計胎兒體重的敏感性(76%)，但前者的特異性(92% vs 80%)和陽性預(yù)測值都更高(73% vs 58%)。

2.4 胎兒降主動脈多普勒 正常胎兒降主動脈搏動有力，血流供應(yīng)胎兒腹部器官、臍帶-胎盤循環(huán)和下肢，胎盤功能不良導(dǎo)致胎盤血流阻力增加，使胎兒循環(huán)重新分布以供應(yīng)重要臟器，從而導(dǎo)致主動脈血流波形改變。胎兒降主動脈多普勒搏動指數(shù)(PI)升高，可間接反映胎盤功能不良，與FGR及不良圍產(chǎn)結(jié)局相關(guān)。研究表明，胎兒降主動脈舒張末期血流缺失預(yù)測存在胎心率異常的FGR的敏感性和特異性可達(dá)85%和80%[8-10]。

2.5 胎兒大腦動脈多普勒 正常胎兒大腦有較高水平的血流阻力，但是當(dāng)胎盤功能不良導(dǎo)致氧供不足的影響下，大腦血流阻力會代償性降低以滿足腦的氧供給(大腦保護(hù)作用)，超聲多普勒檢測可發(fā)現(xiàn)大腦動脈舒張期血流速度增加和收縮期峰值血流-舒張末期血流速度比值(S/D)降低。有研究表明，在FGR患者中，頸內(nèi)動脈搏動指數(shù)的降低晚于臍動脈搏動指數(shù)的升高[11]，這說明胎兒血流的重新分布應(yīng)該是晚于胎盤功能不良和胎盤血流阻力的增加。

2.6 胎兒靜脈多普勒 胎兒靜脈多普勒改變通常意味著胎兒循環(huán)系統(tǒng)失代償，是胎盤功能不良的一種晚期表現(xiàn)。因此，其對于早期判斷胎盤功能不良和診斷FGR并沒有臨床實(shí)用價值。但是，胎兒靜脈多普勒對于FGR的宮內(nèi)監(jiān)測具有重要臨床意義，其預(yù)測胎死宮內(nèi)和胎兒酸中毒的能力優(yōu)于單獨(dú)使用臍動脈多普勒監(jiān)測，這將在下文中闡述。

3 FGR的臨床監(jiān)測方法

3.1 宮底高度測量和腹部觸診法 通過測量宮高篩查FGR存在爭議，主要是證據(jù)不足且質(zhì)量不高，研究發(fā)現(xiàn)其預(yù)測FGR的敏感性為13.5%～50%[12-13]。但宮高測量作為FGR唯一的體格檢查監(jiān)測手段，仍具有一定的價值。2013年英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(RCOG)發(fā)布的FGR指南[14]和2013年加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(SGOC)發(fā)布的FGR指南[15]均建議采用序貫監(jiān)測宮底高度來監(jiān)測FGR。腹部觸診評估胎兒大小來篩查FGR的敏感性不足30%[16]。

3.2 超聲測量胎兒經(jīng)線 超聲測量發(fā)現(xiàn)胎兒腹圍偏小是目前預(yù)測FGR最敏感的形態(tài)學(xué)指標(biāo)，但是其預(yù)測FGR的陽性預(yù)測值也僅有25%～55%[17]。其他超聲評估方法包括估計胎兒體重、評估胎兒生長速度、胎兒經(jīng)線比值(如頭圍/腹圍、股股長/腹圍)等。2013年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(ACOG)和母胎醫(yī)學(xué)會(SMFM)發(fā)布的臨床實(shí)踐公告[18]指出，與測量宮底高度來監(jiān)測FGR相比，超聲監(jiān)測是更好的方法。

3.3 胎心率監(jiān)測和生物物理評分 無應(yīng)激試驗(NST)和胎兒生物物理評分(BPP)單獨(dú)或聯(lián)合使用都可用于評估胎兒宮內(nèi)狀況的方法。英國、美國和加拿大的FGR指南都建議使用NST和BPP來評估胎兒宮內(nèi)狀況[14-15, 18]。對于FGR孕婦，可考慮孕晚期每周一次NST和BPP，如果合并羊水過少、子癇前期、胎兒臍動脈血流頻譜異常等，可適當(dāng)增加監(jiān)測頻率。

3.4 羊水量監(jiān)測 慢性胎盤功能不良可導(dǎo)致FGR和羊水過少，建議FGR患者孕晚期每周監(jiān)測羊水量。有觀察性研究發(fā)現(xiàn)FGR和羊水過少的圍產(chǎn)兒死亡率將明顯增加[3, 19]，反之，羊水量正常者很少合并FGR或者發(fā)生胎死宮內(nèi)。因此，監(jiān)測羊水量在FGR的患者中具有重要意義。

3.5 臍動脈 FGR患者常常存在胎盤灌注不良和胎盤功能不良，可表現(xiàn)為臍動脈舒張末期血流速度降低，阻力指數(shù)升高。臍動脈多普勒血流監(jiān)測是評估因胎盤功能不良導(dǎo)致的FGR的最主要方法。常用的測量臍動脈血流阻抗的指標(biāo)包括S/D、阻力指數(shù)(RI)和搏動指數(shù)(PI)。臍動脈血流頻譜異常通常指的是PI高于第95百分位數(shù)，或者舒張末期血流缺失，或者舒張末期血流反向，尤其后兩者是胎兒結(jié)局不良的預(yù)兆，是終止妊娠的重要參考指標(biāo)。研究表明，多普勒監(jiān)測胎兒臍動脈血流可顯著減低FGR的圍產(chǎn)兒死亡率，以及不必要的早產(chǎn)。一項納入18個研究的系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，在高危妊娠中使用多普勒監(jiān)測臍動脈血流和不使用相比，前者可降低29%的圍產(chǎn)兒死亡率(比值比[OR]0.71，95%可信區(qū)間[CI]0.52-0.98)，且前者使用引產(chǎn)和剖宮產(chǎn)的比例更低[20]。

3.6 大腦中動脈 超聲多普勒監(jiān)測大腦中動脈血流也可反應(yīng)胎兒血流動力學(xué)情況。在缺氧的影響下，由于大腦保護(hù)作用，超聲多普勒監(jiān)測大腦中動脈可表現(xiàn)為S/D、RI和PI的改變。目前尚無確切證據(jù)表明單獨(dú)使用超聲多普勒監(jiān)測大腦中動脈血流可以決策終止妊娠的時機(jī)，該方法可作為臍動脈血流監(jiān)測的補(bǔ)充方法來評估胎兒缺氧的嚴(yán)重程度和預(yù)測新生兒結(jié)局。

3.7 靜脈導(dǎo)管 超聲多普勒監(jiān)測靜脈導(dǎo)管血流也可提供胎兒血流動力學(xué)狀態(tài)的信息，靜脈導(dǎo)管α波缺失或反向提示胎兒血流動力學(xué)不穩(wěn)定，可作為預(yù)測胎兒酸中毒和死亡的指標(biāo)[21,22]。雖然多普勒監(jiān)測靜脈導(dǎo)管血流越來越多的用于推遲臍動脈舒張末期血流缺失或反向但NST和BPP正常胎兒的分娩孕周：如NST和BPP正常，且靜脈導(dǎo)管血流無異常，可考慮妊娠至32～34周分娩。

3.8 大腦-胎盤血流比值 大腦-胎盤血流比值(CPR)指的是大腦中動脈PI/臍動脈PI(或者RI)。CPR降低提示胎兒血流重新分布(腦保護(hù))，可以預(yù)測新生兒不良結(jié)局[23-25]。CPR聯(lián)合臍動脈血流用于預(yù)測FGR新生兒不良結(jié)局的價值更高。但是目前為止，還需進(jìn)一步的研究以確定合適的CPR閾值用于預(yù)測FGR胎兒的不良結(jié)局。

4 FGR的臨床處理

4.1 治療措施 目前尚無FGR確切有效的治療方法。既往的小樣本研究報道了改善孕婦營養(yǎng)、增加胎盤循環(huán)(如擴(kuò)容、低劑量阿司匹林、臥床休息、抗凝治療)等對FGR的治療效果[26-29]，但通過這些研究尚無法作出治療FGR的推薦。

4.2 終止妊娠時機(jī) FGR終止妊娠的時機(jī)存在爭議，目前的臨床研究證據(jù)不足以提供統(tǒng)一的推薦意見。我國沒有FGR的診斷和治療指南，關(guān)于終止妊娠的時機(jī)，可以參考2013年美國、英國和加拿大的相關(guān)指南[14, 15, 18](見表1)，但應(yīng)結(jié)合具體臨床情況綜合決策。建議產(chǎn)前合理促胎肺成熟治療，在32周前終止妊娠者給予硫酸鎂保護(hù)胎兒腦神經(jīng)。

表1 相關(guān)指南對FGR終止妊娠時機(jī)的推薦Table 1 Relevant guidelines recommend FGR to terminate the pregmancy

注：AREDF.臍動脈舒張末期血流缺失或反向；UA.臍動脈；MCA.大腦中動脈血流;DV.靜脈導(dǎo)管血流。①FGR合并其他危險因素，包括羊水過少、PI異常、其他母體并發(fā)癥等；②37周后如果羊水量、BPP、超聲多普勒監(jiān)測均正常，應(yīng)該討論是終止還是繼續(xù)妊娠。

4.3 終止妊娠方式 單純的FGR并非剖宮產(chǎn)指征，但RCOG指南建議若合并臍動脈舒張末期血流缺失或者反向，應(yīng)該剖宮產(chǎn)終止妊娠[14]。雖然FGR不是剖宮產(chǎn)的絕對指征，但是由于FGR多數(shù)是因為胎盤功能不良所致，分娩過程中胎兒對缺氧的耐受能力降低，所以對FGR應(yīng)該適當(dāng)放寬剖宮產(chǎn)指征。

5 FGR的預(yù)防

阿司匹林是研究最多的FGR預(yù)防藥物，根據(jù)目前的研究結(jié)果，RCOG和SGOC指南均推薦其用于FGR的預(yù)防[14,15]。最近的一項納入45個臨床隨機(jī)研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，子癇前期和FGR高危人群預(yù)防性使用阿司匹林可顯著降低FGR的發(fā)生風(fēng)險(相對危險度RR 0.56，95% CI 0.44-0.70)；但是如果是在妊娠16周以后才開始使用阿司匹林，則可能沒有預(yù)防效果，因此，建議在早孕期開始使用[30]。

6 小結(jié)與展望

FGR是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡和新生兒嚴(yán)重并發(fā)癥的重要原因之一，其與胎盤功能不良存在密切的關(guān)系。生化指標(biāo)和超聲多普勒異常表現(xiàn)可用于早期判斷胎盤功能不良及預(yù)測FGR，但仍需大樣本，多中心進(jìn)一步研究。臨床可通過對胎兒生長狀況、羊水量和胎兒血流動力學(xué)的監(jiān)測來間接反應(yīng)胎盤功能，但仍需更多的研究去探索FGR的早期預(yù)測、預(yù)防、治療以及終止妊娠的時機(jī)和方式。

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