A型肉毒毒素聲帶注射治療內(nèi)收型痙攣性發(fā)聲障礙的劑量與療效研究*

施俊博 屈季寧 周濤 章薇

痙攣性發(fā)聲障礙(spasmodic dysphonia, SD)是一種局灶性喉肌肌張力障礙性疾病[1, 2]，主要表現(xiàn)為發(fā)聲時喉部肌肉不隨意運動，導(dǎo)致聲帶不受控制地?zé)o規(guī)律過度內(nèi)收或外展，出現(xiàn)頻繁發(fā)生的語音中斷和語音震顫，影響說話流暢度[3]，而對吞咽、呼吸等喉功能無影響[4]。日本流行病學(xué)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)痙攣性發(fā)聲障礙發(fā)病率約為3.5/10萬～7.0/10萬，男女比例1∶4.1，癥狀初發(fā)的平均年齡在20～39歲[5]。目前，A型肉毒毒素聲帶注射被認為是痙攣性發(fā)聲障礙的最佳治療方法[6]，其優(yōu)點是方便快捷，無毒副反應(yīng)，療效穩(wěn)定，可反復(fù)注射[1];然而其注射劑量及療效維持時間目前仍不統(tǒng)一。有研究表明長期大劑量注射A型肉毒毒素可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)免疫耐受、療效降低，需使用B型肉毒毒素替換治療[7]；Niv等[7]調(diào)查1 400例痙攣性發(fā)聲障礙患者，發(fā)現(xiàn)有8例患者A型肉毒毒素治療無效，其中4例患者中斷治療一段時間后再行A型肉毒毒素聲帶注射有效；Rosow等[8]分析211例痙攣性發(fā)聲障礙患者的資料，發(fā)現(xiàn)患者年齡、性別和吸煙狀況與注射劑量穩(wěn)定性沒有相關(guān)性，而既往有效注射次數(shù)對注射劑量穩(wěn)定性有一定預(yù)測價值，即每增加一次注射都會增加下一次注射劑量的穩(wěn)定性。為了探討內(nèi)收型痙攣性發(fā)聲障礙患者A型肉毒毒素聲帶注射劑量與療效維持時間的關(guān)系，本研究對近幾年采用A型肉毒毒素聲帶注射治療的內(nèi)收型痙攣性發(fā)聲障礙患者的資料進行回顧性分析，為該病的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析2003年9月～2017年10月經(jīng)武漢大學(xué)人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科確診并行A型肉毒毒素聲帶注射且資料完整的79例痙攣性發(fā)聲障礙(內(nèi)收型)患者的臨床資料，男11例，女68例，年齡17～75歲，平均31.56±11.16歲，病程1～16年，平均5.03±4.29年；其中12例患者進行了10次及以上注射，男1例，女11例，年齡21～40歲，平均27.25±5.48歲，病程3～5年，平均3.67±0.89年;12例患者中7例為職業(yè)用嗓者(教師、歌手、播音員、翻譯員、接線員)，另5例分別為家庭主婦、口腔醫(yī)生、職員、商人等。全部病例均經(jīng)過發(fā)聲訓(xùn)練等治療無效，均除外藥物過敏、注射部位存在感染、神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)疾病、凝血性疾病等。

1.2A型肉毒毒素聲帶注射方法 全部病例均在表面麻醉下經(jīng)電子喉鏡引導(dǎo)喉外徑路行A型肉毒毒素單側(cè)或雙側(cè)聲帶注射，每次注射均采用蘭州生物制品研究所生產(chǎn)的注射用A型肉毒毒素(衡力)或美國Allergan公司生產(chǎn)的注射用A型肉毒毒素(保妥適)，均為凍干粉制劑，使用時以生理鹽水稀釋成25 u/ml備用?；颊弑乔弧⒀是患昂聿坑枰?%丁卡因表面麻醉后，仰臥位，在電子喉鏡下引導(dǎo)下充分暴露雙側(cè)聲帶及聲門下，直視下經(jīng)環(huán)甲膜穿刺進針，于左側(cè)或右側(cè)聲帶中段下方，距邊緣約3 mm左右處注射A型肉毒毒素5～10 u(單側(cè)劑量或雙側(cè)總劑量)。每次注射時記錄患者注射的日期、側(cè)別、劑量、注射次數(shù)，根據(jù)患者每次注射后起效時間、療效維持時間及副反應(yīng)，調(diào)整注射劑量，并確定注射后復(fù)查時間、兩次注射之間間隔時間；一般間隔3～6月，若癥狀復(fù)發(fā)可重復(fù)注射。分析注射10次及以上者的平均注射劑量變化趨勢及療效維持時間。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，單因素方差分析比較不同注射次數(shù)時注射劑量的差異和維持時間的差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.179例痙攣性發(fā)聲障礙患者注射劑量及療效 79例患者中36例僅注射1次，15例注射2次，9例注射3次，2例注射4次，3例注射5次，1例注射6次，1例注射7次，12例注射10次及以上。首次注射劑量5～10 u，平均6.28± 1.57 u，首次注射后療效維持時間3～10月，平均4.53±1.62月。

2.212例注射10次以上患者的注射劑量及療效 本組對象中經(jīng)10次以上A型肉毒毒素注射的12例患者第1～10次平均注射劑量及療效維持時間見表1，變化趨勢圖見圖1、2；可見患者第2次平均注射劑量較第1次明顯增加(F=2.73,P<0.05)，第3次劑量減小，第4、5次劑量再次增加，第6次略微下降，自第7次開始注射劑量平穩(wěn)緩慢減少，穩(wěn)定在7～8 u。12例患者首次注射后平均療效維持時間最短，為4.18±0.83個月，第2次注射后療效維持時間較第1次延長，而第3次較第2次縮短，第4次注射后療效趨于穩(wěn)定，維持在4～5個月(F=1.53,P>0.05)。

2.3注射后的不良反應(yīng) 12例患者行聲帶注射后均未出現(xiàn)藥物過敏、明顯的呼吸困難、吞咽不適、飲水嗆咳等副反應(yīng)；絕大多數(shù)患者在注射當(dāng)天或第二天開始出現(xiàn)聲音低弱，3～7天后恢復(fù)正常；有2例患者注射后聲音嘶啞持續(xù)達1月，此后正常嗓音維持時間可達8～10月。

表1 12例患者第1～10次平均注射劑量及平均療效維持時間±s)

3 討論

痙攣性發(fā)聲障礙病因不明，病理機制尚不清楚，最初被認為是心身疾病，因此將之歸類于人格障礙，其治療方法僅為心理咨詢和嗓音治療[1]。1976年Dedo首次報道切斷痙攣性發(fā)聲障礙患者的右側(cè)喉返神經(jīng)能明顯改善其嗓音癥狀，由此證實痙攣性發(fā)聲障礙與神經(jīng)肌肉功能障礙有關(guān)[9]。目前有研究認為痙攣性發(fā)聲障礙是一種中樞運動神經(jīng)系統(tǒng)障礙，特別是基底節(jié)區(qū)域功能障礙，Simonyan等[10]對20例痙攣性發(fā)聲障礙患者進行大腦彌散張量成像檢查發(fā)現(xiàn)豆?fàn)詈?、腹?cè)丘腦、小腦灰白質(zhì)皮質(zhì)顯微結(jié)構(gòu)改變，右側(cè)內(nèi)囊膝部的各向異性減低，雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束擴散性增強，基底節(jié)區(qū)的水?dāng)U散性增強；對1例痙攣性發(fā)聲障礙患者神經(jīng)病理學(xué)檢查證實殼核、蒼白球和內(nèi)囊后肢的軟組織和小血管有大量嗜堿性顆粒聚集，小腦皮層和白質(zhì)的部分區(qū)域也有嗜堿性顆粒聚集，未發(fā)現(xiàn)軸突缺失或脫髓鞘等病變。Samargia等[11]對10例內(nèi)收型痙攣性發(fā)聲障礙患者、8例肌緊張性發(fā)聲障礙患者及10例健康對照組進行經(jīng)顱磁刺激，測量咬肌和背側(cè)骨間肌的皮質(zhì)沉默期，發(fā)現(xiàn)內(nèi)收型痙攣性發(fā)聲障礙患者的皮質(zhì)沉默期較肌緊張性發(fā)聲障礙患者及健康對照組明顯縮短，表明內(nèi)收型痙攣性發(fā)聲障礙患者大腦運動皮質(zhì)抑制功能減弱；針對大腦皮層功能運動區(qū)域與感覺區(qū)的功能成像研究顯示在痙攣性發(fā)聲障礙患者發(fā)聲過程中，初級軀體感覺皮質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)、丘腦和小腦的活動增加[12]。

現(xiàn)階段尚無治愈痙攣性發(fā)聲障礙的方法，因此治療只是控制癥狀，治療方法主要包括肉毒毒素聲帶注射治療、手術(shù)治療、藥物治療、嗓音訓(xùn)練和心理治療[5, 13]。手術(shù)治療通過阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)、切斷部分甲杓肌降低聲帶張力來緩解癥狀，主要包括單側(cè)喉返神經(jīng)切斷術(shù)、單側(cè)喉返神經(jīng)撕裂術(shù)、選擇性喉內(nèi)收肌神經(jīng)移植術(shù)[14, 15]、雙側(cè)喉返神經(jīng)切斷-甲杓肌頸袢神經(jīng)移植術(shù)[16]、部分甲杓肌切除術(shù)[17]、甲狀軟骨成形術(shù)[18]等，雖然手術(shù)治療能顯著改善語音中斷、發(fā)聲痙攣的癥狀，降低患者的VHI評分[17, 19, 20]，但長期隨訪發(fā)現(xiàn)，接受手術(shù)治療的痙攣性發(fā)聲障礙患者術(shù)后普遍存在氣息聲，部分患者術(shù)后6～12個月開始出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)[14, 18, 21]。也有報道稱選擇性喉內(nèi)收肌神經(jīng)移植術(shù)能維持嗓音效果達7.5年[19]。由于手術(shù)治療多不可逆，且仍有術(shù)后復(fù)發(fā)的可能，研究缺少重復(fù)性，因此，臨床應(yīng)用受限，一般保守治療無效時才考慮手術(shù)治療。藥物治療主要有全身應(yīng)用(口服)抗震顫麻痹藥，如左旋多巴、苯妥英鈉；抗膽堿能藥，如安坦；苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥，如地西泮、阿替唑侖等；酚噻嗪類抗精神病藥和氟哌啶醇等，然而藥物治療僅對部分患者有效，癥狀改善程度不明確，維持時間短，需要長期服用藥物[22, 23]。肉毒毒素聲帶注射可以通過抑制運動終板乙酰膽堿釋放，阻斷喉部肌肉的神經(jīng)傳導(dǎo)，使肌肉麻痹，改善喉肌過度內(nèi)收或外展，迅速改善嗓音質(zhì)量，缺點是其療效維持時間有限需要重復(fù)注射以維持療效。有研究表明肉毒毒素在改善痙攣性發(fā)聲障礙患者的嗓音方面表現(xiàn)出了極大的療效，且喉部肌肉注射后其作用不僅局限在喉部，也能通過神經(jīng)軸突的逆向運輸作用，調(diào)制腦干及大腦皮層的感覺及運動中樞的活動，減少喉部以外部位的痙攣[18, 24]；有學(xué)者在神經(jīng)影像學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)痙攣性發(fā)聲障礙患者喉部注射肉毒毒素后原先存在于感覺運動皮層的異常活動恢復(fù)正常[24]。目前肉毒毒素聲帶注射是治療痙攣性發(fā)聲障礙的首選治療方法[1, 6, 25]，國內(nèi)外研究表示肉毒毒素聲帶注射的劑量低于5 u,平均療效維持時間在3～4月[26]；本研究中79例痙攣性發(fā)聲障礙患者首次注射劑量5～10 u，平均6.28±1.57 u，首次注射后療效維持時間平均為4.53±1.62月，推測在確保安全條件下適當(dāng)增加注射劑量有利于延長平均療效維持時間。

Namin[21]對49例痙攣性發(fā)聲障礙患者連續(xù)進行20次A型肉毒毒素聲帶注射治療的研究報告中，顯示在長期(20次注射)接受肉毒毒素治療時，注射劑量逐漸下降，在第10～15次注射后劑量趨于穩(wěn)定。另有研究表示0.57%的痙攣性發(fā)聲障礙患者在經(jīng)歷多次注射肉毒毒素后對A型肉毒毒素產(chǎn)生免疫耐受，此時肉毒毒素的注射劑量隨時間變化而不斷增加[7]。有研究顯示肉毒毒素注射劑量與副反應(yīng)之間呈正相關(guān)，大劑量注射肉毒毒素后療效維持時間相對延長，患者的嗓音質(zhì)量雖有改善，但因肌肉麻痹導(dǎo)致的氣息聲時間延長、吞咽不適、發(fā)聲無力等副反應(yīng)也有所增多，相應(yīng)的療效維持時間也有所縮短[21, 26]，而劑量過低時則嗓音癥狀達不到理想狀態(tài)或無明顯改善[27, 28]。從本組12例注射次數(shù)超過10次的患者的注射劑量及療效維持時間分析看，首次注射較小劑量的肉毒毒素后，患者癥狀明顯改善，療效維持達4個月，無明顯的副反應(yīng)；因此，在第2次注射時增加了注射劑量，患者療效維持時間較首次延長，達5個月，但氣息聲、吞咽不適等副反應(yīng)有所增加；為減少副反應(yīng)的發(fā)生，第3次注射劑量較第二次減少，此時副反應(yīng)減少，但療效維持時間也相應(yīng)縮短；因此，第4次注射時再次增加注射劑量，到第5次時注射劑量為8.54±1.28 u，達到頂峰，第6次注射劑量略微減少，自第7次注射后注射劑量平穩(wěn)緩慢減少，穩(wěn)定在7～8 u，療效也維持在4～5月；這與Birkent[29]的研究相符，即肉毒毒素劑量隨著時間的推移而減少。多次注射肉毒毒素后劑量減少的原因可能是注射部位肌肉長期處于失神經(jīng)支配，出現(xiàn)廢用性萎縮，因此對肉毒毒素的需求減少。既往研究顯示雙側(cè)聲帶注射較單側(cè)注射的副反應(yīng)更多且持續(xù)時間長[30]，因此，本研究中患者單側(cè)注射次數(shù)占總注射次數(shù)的89.17%，大部分患者在注射后都出現(xiàn)了暫時的聲音低弱，均未出現(xiàn)明顯的吞咽不適及飲水嗆咳，部分患者訴注射劑量較小(5 u)時，注射后聲音低弱僅持續(xù)3～7天，而療效維持時間可達3～4個月；注射劑量較大(10 u)時，注射后聲音低弱可持續(xù)超過一周，正常嗓音的維持時間也相繼延長，可達4～10個月，部分患者表示盡管加大劑量后聲音低弱時間延長，但其后療效穩(wěn)定，維持時間更長。因此，個體化治療非常重要，只有合適的肉毒毒素劑量才能達到最佳嗓音質(zhì)量和最小副反應(yīng)之間的平衡；當(dāng)患者癥狀加重或者長期未治療時，需要重新確定合適的維持劑量[7]。

綜上所述，A型肉毒毒素單側(cè)或雙側(cè)聲帶注射均能明顯改善內(nèi)收型痙攣性發(fā)聲障礙患者的癥狀，療效及副反應(yīng)受藥品的種類、劑量、注射的側(cè)別及個人體質(zhì)等影響。本組注射次數(shù)達10次及以上的患者，隨注射次數(shù)的增加，平均注射劑量趨于平穩(wěn)，第7次注射后，劑量穩(wěn)定于7～8 u之間，平均療效維持時間為4～6月，無明顯副作用。

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