經(jīng)顱直流電刺激對(duì)卒中后抑郁的療效①

李泓鈺，王強(qiáng),2,3，王靜，宋魯平,2,3

1.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京市100068；2.中國(guó)康復(fù)研究中心北京博愛(ài)醫(yī)院，北京市100068；3.神經(jīng)損傷與康復(fù)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京市100068；4.首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京市100069

卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是指發(fā)生于卒中后，表現(xiàn)出卒中癥狀以外的一系列以情緒低落、興趣缺失為主要特征的情感障礙綜合征[1]，是急性腦血管病的常見(jiàn)并發(fā)癥[2]，常同時(shí)伴有焦慮，會(huì)加重認(rèn)知功能損害。美國(guó)精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5th ed,DSM-Ⅴ)把其歸入“由于其他軀體疾病所致抑郁障礙”，中國(guó)精神障礙分類(lèi)及診斷標(biāo)準(zhǔn)(CCMD-3)把其歸入“腦血管病所致精神障礙”[3]。

目前PSD臨床治療以藥物為主。雖然推薦使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)類(lèi)作為PSD的一線(xiàn)治療藥物，但并沒(méi)有研究對(duì)某種藥治療PSD提供確鑿證據(jù)[4]。神經(jīng)調(diào)控技術(shù)近些年應(yīng)用于臨床研究與治療中。經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)是一種非侵入性大腦刺激方法，依靠低強(qiáng)度直流電來(lái)調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性，達(dá)到治療抑郁的目的[5]，已成為治療抑郁癥充滿(mǎn)前景的新方法。本研究擬觀察tDCS在PSD中的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2017年2 月至8月，中國(guó)康復(fù)研究中心北京博愛(ài)醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)中心收治的PSD患者26例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組各13例。所有研究對(duì)象均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。本研究方案已經(jīng)中國(guó)康復(fù)研究中心倫理委員會(huì)審查通過(guò)。

診斷符合1995年全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的缺血性及出血性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，經(jīng)頭部CT或MRI檢查證實(shí)；符合DSM-Ⅴ中PSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡 18～70歲；②病程1～12個(gè)月；③漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)24項(xiàng)總分≥8分；④首次抑郁發(fā)作；⑤能配合完成各項(xiàng)測(cè)試并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重度抑郁；②伴其他神經(jīng)精神疾?。虎垲^部有金屬植入物；④伴意識(shí)障礙、嚴(yán)重認(rèn)知障礙、嚴(yán)重失語(yǔ)；⑤重要臟器如心、肺、肝、腎有嚴(yán)重疾患或功能衰竭；⑥有酗酒或藥物濫用史；⑦不能配合及耐受該研究方案的各種情況。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，由于各種原因不能完成規(guī)定的流程而提前退出，如不良反應(yīng)、療效缺乏、患者主動(dòng)退出等。

兩組患者性別、年齡等一般資料無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見(jiàn)表 1。

1.2 方法

兩組均采用鹽酸舍曲林片50 mg每天1次治療。

實(shí)驗(yàn)組在神經(jīng)康復(fù)科實(shí)驗(yàn)室中行tDCS。室內(nèi)光線(xiàn)柔和，環(huán)境安靜，室溫24～26℃，濕度60%～70%。房間無(wú)其他外部刺激。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程要求患者保持清醒狀態(tài)，平靜坐位，不執(zhí)行任何特殊任務(wù)。

采用JX-tDCS-1(江西京新醫(yī)療科技有限公司)，陽(yáng)極和陰極分別放置在國(guó)際10-20腦電圖系統(tǒng)F3和F4區(qū)，即左、右背外側(cè)前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)，橡膠電極嵌在用生理鹽水浸泡的10 cm2大小海綿中，固定在頭帶上。直流電2 mA治療20 min，每周5次，共4周。

對(duì)照組進(jìn)行與實(shí)驗(yàn)組部位和治療時(shí)間相同的假刺激：僅在治療開(kāi)始前15 s通電，之后無(wú)電流作用。

表1 兩組一般資料比較

1.3 評(píng)估方法

治療前后，采用HAMD、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)和簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination,MMSE)，對(duì)兩組患者進(jìn)行評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料服從正態(tài)分布的，用(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；不服從正態(tài)分布的，用M(QL,QH)表示，采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

共4例脫落，實(shí)驗(yàn)組1例因頭皮疼痛，對(duì)照組3例因療效不佳。

兩組治療后，HAMD和HAMA評(píng)分均降低(P＜0.05)，但評(píng)分差值組間無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。兩組治療后MMSE評(píng)分較治療前升高(P＜0.05)，但評(píng)分差值組間無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見(jiàn)表2～表5。

進(jìn)一步分析HAMD各項(xiàng)因子評(píng)分，治療后，實(shí)驗(yàn)組焦慮/軀體化因子、認(rèn)知障礙因子、遲緩因子和絕望感因子較治療前降低(P＜0.05)；對(duì)照組僅絕望感因子降低(P＜0.05)；兩組因子分差值比較，僅遲緩因子組間有顯著性差異(P＜0.05)。見(jiàn)表6～表13。

表2 兩組治療前后HAMD評(píng)分比較

表3 兩組治療前后HAMA評(píng)分比較

表4 兩組治療前后MMSE評(píng)分比較

表5 兩組治療前后HAMD、HAMA、MMSE評(píng)分差值比較

表6 兩組治療前后HAMD焦慮/軀體化因子評(píng)分比較

表7 兩組治療前后HAMD體質(zhì)量因子評(píng)分比較

表8 兩組治療前后HAMD認(rèn)知障礙因子評(píng)分比較

表9 兩組治療前后HAMD日夜變化因子評(píng)分比較

表10 兩組治療前后HAMD遲緩因子評(píng)分比較

表11 兩組治療前后HAMD睡眠障礙因子評(píng)分比較

表12 兩組治療前后HAMD絕望感因子評(píng)分比較

表13 兩組治療前后HAMD各絕望感因子評(píng)分差值比較

3 討論

PSD影響著腦卒中患者康復(fù)預(yù)后。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)卒中涉及左側(cè)大腦半球及前額葉時(shí)，PSD更有可能發(fā)生[8]。嚴(yán)重的抑郁常伴有皮質(zhì)興奮性改變，尤其在前額葉[9]。前額葉腦區(qū)，尤其是左右DLPFC，一直是抑郁癥影像學(xué)研究的焦點(diǎn)[10]。DLPFC是大腦參與情緒調(diào)節(jié)的主要腦區(qū)之一[10-11]。抑郁癥患者左DLPFC腦血流量減少、代謝減慢，而右DLPFC代謝亢進(jìn)[12]。增加左側(cè)DLPFC興奮性，可以作為治療抑郁癥的一個(gè)靶點(diǎn)[13]。

tDCS是近年發(fā)展的新型神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，由陰極和陽(yáng)極兩個(gè)表面電極片構(gòu)成，以微弱直流電作用于大腦皮質(zhì)。陰極對(duì)大腦皮質(zhì)起抑制作用，陽(yáng)極對(duì)大腦皮質(zhì)起興奮作用[9]，是一種安全、經(jīng)濟(jì)、無(wú)痛苦、無(wú)侵害性、簡(jiǎn)便易行的技術(shù)[14]。應(yīng)用于人體的安全刺激電流應(yīng)小于2 mA；刺激時(shí)間在各項(xiàng)研究中不盡相同，一般認(rèn)為20 min為最佳刺激時(shí)間[9,11]，療程大多10～30次。

Fregni等[15]用隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，證實(shí)tDCS對(duì)10例確診為重度抑郁癥(major depressive disorder,MDD)的患者有緩解作用。Boggio等[16]也證實(shí)，tDCS對(duì)抑郁癥有持續(xù)的緩解效果。他們還將tDCS刺激前額葉與使用抗抑郁藥物進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示兩者都可以減輕抑郁癥狀[17]。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲偽刺激對(duì)照研究[18]，將120例首發(fā)抑郁癥患者隨機(jī)分為tDCS組、舍曲林組、聯(lián)合實(shí)驗(yàn)組，tDCS模式為2 mA電流持續(xù)30 min，連續(xù)10 d，陽(yáng)極、陰極分別放置在左、右DLPFC，發(fā)現(xiàn)tDCS組療效與舍曲林組無(wú)顯著性差異，聯(lián)合實(shí)驗(yàn)組顯著優(yōu)于單方法實(shí)驗(yàn)組。另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，將240例抑郁癥患者以3∶3∶2的比例隨機(jī)分到tDCS聯(lián)合安慰劑組、假刺激聯(lián)合艾斯西酞普蘭(20 mg/d)組以及假刺激聯(lián)合安慰劑組，tDCS治療為2 mA電流持續(xù)30 min，前15 d為每天1次，之后每周1次，共7周22次。結(jié)果表明，tDCS與抗抑郁藥物臨床效果相當(dāng)，并且tDCS幾乎沒(méi)有不良反應(yīng)[13]。不同臨床研究使用的治療方案并不一致，不論是刺激部位、強(qiáng)度、時(shí)間或療程均會(huì)影響最終的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

Martin等[19]對(duì)20例藥物抵抗的抑郁患者行tDCS聯(lián)合認(rèn)知情緒訓(xùn)練，每周3次，共6周18次，17例患者完成治療；在治療6周后，抗抑郁效果顯著，tDCS聯(lián)合認(rèn)知情緒訓(xùn)練方法簡(jiǎn)便安全，但對(duì)認(rèn)知功能并沒(méi)有顯著的改善作用。另一項(xiàng)研究將24例MDD患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各12例[20]，刺激靶點(diǎn)為DLPFC，刺激參數(shù)為2 mA治療30 min，每天1次，共10 d。治療組接受陽(yáng)極刺激，對(duì)照組接受假刺激。結(jié)果表明，tDCS改善患者的執(zhí)行功能，并觀察到抑郁評(píng)分顯著改善，這表明認(rèn)知控制功能障礙可能是MDD情緒失調(diào)和精神病理學(xué)的介質(zhì)。

tDCS在PSD中的研究并不充分，支持臨床應(yīng)用的證據(jù)并不完善。我國(guó)學(xué)者研究PSD患者62例[2]，隨機(jī)分為聯(lián)合組和對(duì)照組各31例，兩組患者均給予氟哌噻噸/美利曲辛片劑(黛力新)口服，聯(lián)合組加用經(jīng)顱電刺激治療儀治療，采用非固定頻率，強(qiáng)度設(shè)置為中等，每次30 min，每天2次，共5周。治療后兩組患者HAMD和抑郁自評(píng)量表評(píng)分均較治療前明顯降低。

Bueno等[21]應(yīng)用tDCS(2 mA,30 min)配合氟西汀治療1例患者10 d，tDCS陽(yáng)極置于左側(cè)DLPFC，陰極置于右側(cè)眶額部，結(jié)果患者抑郁癥狀得到顯著改善。Valiengo等[22]對(duì)4例卒中后失語(yǔ)伴抑郁的患者行tDCS(2 mA,30 min)治療，陽(yáng)極置于左側(cè)DLPFC，陰極置于右側(cè)DLPFC，連續(xù)治療10 d后，再于2周、4周后各治療1次，共12次，結(jié)果所有患者抑郁癥狀都有改善，失語(yǔ)抑郁量表和腦卒中失語(yǔ)抑郁量表評(píng)分分別下降65.7%和47.5%，治療后4周效果仍然保持，所有患者均耐受，無(wú)不良反應(yīng)。之后Valiengo等[23]對(duì)48例PSD患者進(jìn)行隨機(jī)、假刺激對(duì)照、雙盲臨床試驗(yàn)，采用同樣的tDCS干預(yù)方案，結(jié)果tDCS組在治療終末療效顯著優(yōu)于假刺激組，有效率(37.5%)與緩解率(20.8%)均高于假刺激組。這些臨床研究表明，tDCS對(duì)PSD的抑郁癥狀均有改善，但對(duì)患者的認(rèn)知功能情況未進(jìn)行評(píng)價(jià)。

本研究顯示，tDCS對(duì)PSD患者的抑郁、焦慮情緒均有改善作用，其中，對(duì)抑郁情緒改善效果更明顯；對(duì)PSD患者的認(rèn)知功能有一定改善作用，但與常規(guī)治療效果相當(dāng)。

本研究并未對(duì)患者進(jìn)行加強(qiáng)治療或隨訪，tDCS的長(zhǎng)期療效以及后續(xù)效應(yīng)尚不明確。不同的研究結(jié)果可能也與不同的tDCS治療方案有關(guān)。本研究涉及的樣本量較少，今后應(yīng)設(shè)計(jì)更加規(guī)范合理的大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照研究，進(jìn)一步探討tDCS對(duì)PSD患者療效，為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

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