鹽酸法舒地爾聯(lián)合馬來酸桂哌齊特治療動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后腦血管痙攣的效果

羅孝全 唐輝 李承科 陳兵 邵川

[摘要] 目的 評價馬鹽酸法舒地爾注射液聯(lián)合來酸桂哌齊特注射液治療動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后腦血管痙攣的效果，為臨床治療提供依據(jù)。 方法 選取南充市中心醫(yī)院神經(jīng)外科2016年1月～2017年3月共收治的動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后發(fā)生腦血管痙攣患者72例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組各36例。對照組給予鹽酸法舒地爾注射液治療，觀察組給予鹽酸法舒地爾注射液聯(lián)合馬來酸桂哌齊特注射液治療，比較兩組治療前后白細(xì)胞介素6（IL-6）水平、CT評分、格拉斯哥預(yù)后（GOS）評分、臨床療效、不良反應(yīng)情況。 結(jié)果 兩組IL-6水平在治療后均明顯降低，觀察組下降更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）；對照組與觀察組的CT評分與GOS評分均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.635、0.741，P < 0.05）；總有效率上觀察組（91.67%）高于對照組（72.22%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 鹽酸法舒地爾聯(lián)合馬來酸桂哌齊特能有效防治動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后腦血管痙攣，抑制炎癥因子，不良反應(yīng)少，安全性好。

[關(guān)鍵詞] 腦血管痙攣；動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血；馬來酸桂哌齊特；鹽酸法舒地爾

[中圖分類號] R743.35 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）03（b）-0076-04

Effect of Fasudil Hydrochloride combined with Cinepazide Maleate in the treatment of cerebral vasospasm after aneurismal subarachnoid hemorrhage

LUO Xiaoquan TANG Hui LI Chengke CHEN Bing SHAO Chuan

Department of Neurosurgery， Nanchong Central Hospital， Sichuan Province， Nanchong 637000， China

[Abstract] Objective To evaluate the effect of Fasudil Hydrochloride combined with Cinepazide Maleate in the treatment of cerebral vasospasm（CVS） after aneurismal subarachnoid hemorrhage（aSAH）， and to provide evidences for clinical treatment. Methods Seventy-two patients with CVS after aSAH were selected in the Nanchong Central Hospital from January 2016 to March 2017， and divided into control group and observation group by random number table method， with 36 cases in each group. The control group was treated with Fasudil Hydrochloride， and the observation group was treated with Cinepazide Maleate combined with Fasudil Hydrochloride， the levels of IL-6 before and after treatment， CT score， GOS Score， clinical efficacy， adverse events were compared between two groups. Results The levels of IL-6 were decreased significantly after treatment in two groups， and the observation group was significantly lower than the control group， with statistical significance （P < 0.01）. The CT score was negatively correlated with GOS score in the control group and observation group（r=-0.635， -0.741， P < 0.05）. The total effective rate of observation group（91.67%） was higher than that of control group （72.22%）， with statistical significance （P < 0.05）. The incidence of adverse events was similar between two groups， with no statistical significance （P > 0.05）. Conclusion Fasudil Hydrochloride combined with Cinepazide Maleate has significant therapeutic efficacy on CVS after aSAH， and can effectively inhibit inflammatory factors and reduce adverse events with good safety.

[Key words] Cerebral vasospasm； Aneurysmal subarachnoid hemorrhage； Cinepazide Maleate； Fasudil Hydrochloride

自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血（spontaneous subarachnoid hemorrhage，SAH）的主要病因?yàn)轱B內(nèi)動脈瘤破裂出血，可引起患者劇烈頭痛、惡心嘔吐、意識障礙、肢體癱瘓等一系列臨床表現(xiàn)。SAH患者常發(fā)生腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS）、腦積水、腦梗死等并發(fā)癥，導(dǎo)致患者預(yù)后極差，甚至危及患者生命安全。CVS是諸多并發(fā)癥中最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥，常導(dǎo)致高致殘、致死率。因此，如何有效防治SAH后CVS一直是臨床醫(yī)生的重點(diǎn)研究方向，臨床上研究顯示尼莫地平注射液、尼卡地平注射液、鹽酸法舒地爾注射液、馬來酸桂哌齊特注射液對于改善CVS有一定效果，但均存在不同程度不良反應(yīng)，尤其對重癥CVS療效不理想。目前臨床關(guān)于尼莫地平及尼卡地平注射液的研究報告已較多，而關(guān)于鹽酸法舒地爾注射液及馬來酸桂哌齊特注射液在防治CVS的效果的研究相對較少，本研究評價鹽酸法舒地爾聯(lián)合馬來酸桂哌齊特注射液治療動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aSAH）術(shù)后CVS的臨床效果，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料

2016年1月-2017年3月南充市中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）神經(jīng)外科共收治aSAH并行手術(shù)治療患者196例。其術(shù)后發(fā)生CVS72例（36.73%），選取該部分患者為研究對象，其中，男37例，女35例，平均年齡（54.58±9.34）歲。按隨機(jī)數(shù)字表法將72例患者分為觀察組和對照組各36例。兩組患者性別、年齡、入院時Hunt-Hess分級、診斷CVS時CT評分等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者或其家屬簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①自發(fā)起病，48 h內(nèi)就診者；②頭顱CT掃描證實(shí)SAH，經(jīng)CT顱內(nèi)血管成像（CTA）或全腦數(shù)字減影血管造影（DSA）確診顱內(nèi)動脈瘤。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血者；②陳舊性腦梗死者；③重癥肌無力等其他疾病引起肌力、肌張力改變者；④入院時病情瀕危，Hunt-Hess分級Ⅴ級無手術(shù)指征者；⑤血壓低于90/60 mmHg者（1 mmHg=0.133 kPa）；⑥伴有嚴(yán)重心、肺、腎等臟器衰竭者。

1.3 治療方法

患者入院后積極完善術(shù)前相關(guān)檢查、檢驗(yàn)，均發(fā)病后72 h內(nèi)行開顱動脈瘤頸夾閉術(shù)或經(jīng)股動脈血管內(nèi)介入栓塞術(shù)處理責(zé)任動脈瘤，對照組術(shù)后給予重癥監(jiān)護(hù)、吸氧、降低顱內(nèi)壓、補(bǔ)液等常規(guī)治療，并同時予以鹽酸法舒地爾注射液（四川美大康佳樂藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20123424；規(guī)格：2 mL∶30 mg）30 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，ivgtt，q8h預(yù)防CVS。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予馬來酸桂哌齊特注射液（北京四環(huán)制藥有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20020125；規(guī)格：2 mL∶80 mg）320 mg加入0.9%氯化鈉注射液500 mL，ivgtt，qd治療。兩組患者藥物使用周期均為14 d，CVS診斷于術(shù)后2～7 d。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）比較兩組患者治療前后白細(xì)胞介素6（IL-6）變化差異。（2）分析診斷CVS時的CT評分與術(shù)后1個月格拉斯哥預(yù)后量表（GOS）評分的相關(guān)性。CT評分標(biāo)準(zhǔn)[1]：①CT掃描示無明顯腦梗死，記1分；②CT掃描示腦梗死直徑小于1 cm，記2分；③CT掃描示腦梗死直徑大于1cm，但局限于一支血管分布皮質(zhì)區(qū)域，記3分；④CT掃描示腦梗死達(dá)到或超過2個皮質(zhì)區(qū)域，但局限于單側(cè)半球，記4分；⑤CT掃描示腦梗死廣泛累計雙側(cè)半球，記5分。GOS評分內(nèi)容：①5分，恢復(fù)良好，恢復(fù)正常生活，盡管有輕度缺陷；②4分，輕度殘疾，生活能自理，可獨(dú)立生活，能在保護(hù)下工作；③3分，重度殘疾，清醒、殘疾，日常生活需他人照料；④2分，植物生存，長期昏迷，呈去皮質(zhì)或去腦強(qiáng)直狀態(tài)，僅有最小反應(yīng)（如隨著睡眠-清醒周期，眼睛能睜開）；⑤1分，死亡。（3）分析兩組患者的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)[2-3]：①顯效：CT掃描無顱內(nèi)新發(fā)腦梗死灶，臨床癥狀、體征消失，生活自理；②有效：CT掃描無顱內(nèi)新發(fā)腦梗死灶，臨床癥狀、體征顯著改善，生活基本自理；③無效：CT發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)新梗死灶，臨床癥狀、體征無改善或惡化。顯效+有效=總有效。不良反應(yīng)統(tǒng)計各組死亡及顱內(nèi)再出血例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后IL-6變化

兩組患者治療前IL-6差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；治療后觀察組IL-6水平明顯低于對照組，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）；兩組IL-6治療后較治療前均下降，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。見表2。

2.2 CT評分與GOS評分相關(guān)性

所有患者術(shù)前CT掃描均未發(fā)現(xiàn)腦梗死，術(shù)后對照組13例患者CT掃描發(fā)現(xiàn)腦梗死，觀察組11例發(fā)現(xiàn)腦梗死，腦梗死發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。兩組患者在GOS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示：對照組及觀察組患者的CT評分與GOS評分均呈負(fù)相關(guān)（r = -0.635、 -0.741，P < 0.001），即CT評分越高，GOS評分越低。見表3。

2.3 兩組患者臨床療效比較

觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表4。

2.4不良反應(yīng)

對照組死亡2例（5.56%），觀察組死亡1例（2.78%），兩組均未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)再出血。兩組死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。

3 討論

SAH約占腦卒中3%～15%[4-5]，其主要病因?yàn)轱B內(nèi)動脈瘤破裂出血。近年來研究顯示動脈瘤的主要形成機(jī)制是慢性血液流變學(xué)應(yīng)力導(dǎo)致的血管退行性損傷，尤其對顱底大血管分叉部位血管壁的損害更為明顯。一些高危因素，如高血壓、吸煙、酗酒、動脈硬化等可誘發(fā)動脈瘤破裂出血形成SAH，可引起一系列嚴(yán)重臨床癥狀、體征及并發(fā)癥。其中CVS最為重要，多發(fā)生SAH后3～14 d，常導(dǎo)致缺血、缺氧性腦損害而使病情進(jìn)行性惡化。目前，aSAH后CVS的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，主要認(rèn)為是腦損傷、鈣離子內(nèi)流、血管機(jī)械性刺激等多種綜合因素所致，是致殘致死的高危因素。各種蛋白激酶，如肌球蛋白輕鏈激酶，蛋白激酶C和Rho激酶在CVS發(fā)生發(fā)展的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起著重要作用[5-6]。

以往臨床上常首選鈣離子通道拮抗劑尼莫地平注射液預(yù)防及治療CVS，其安全性較好且能降低繼發(fā)腦缺血風(fēng)險[7-8]，但在治療嚴(yán)重CVS患者療效仍然不甚理想。尼卡地平為二氫吡啶類鈣通道拮抗劑的代表藥物，可選擇性抑制鈣離子進(jìn)入到平滑肌細(xì)胞內(nèi)，也常用于CVS的治療，降低病死率[9]，但該藥有增加顱內(nèi)出血、增高顱內(nèi)壓、低血壓等風(fēng)險，使得其臨床應(yīng)用受到一定程度限制。

近幾年，國內(nèi)外研究顯示作為細(xì)胞內(nèi)鈣離子拮抗劑的鹽酸法舒地爾注射液在防治CVS方面療效顯著，甚至優(yōu)于尼莫地平[10-11]。鹽酸法舒地爾注射液是一種新型的Rho激酶抑制，抑制平滑肌肌球蛋白輕鏈磷酸化[12]，選擇性地增加腦和冠脈血流量和血流速度，使血管擴(kuò)張，改善腦組織微循環(huán)，可有效預(yù)防及緩解CVS，其優(yōu)點(diǎn)在于對血壓影響較小。同時，鹽酸法舒地爾注射液可有效抑制炎癥因子，本研究顯示兩組患者IL-6在治療后均顯著下降，且觀察組IL-6降低水平顯著低于對照組。目前，鹽酸法舒地爾注射液治療aSAH術(shù)后CVS已廣泛應(yīng)用于臨床，Nakamura 等[1，5，13-14]研究顯示經(jīng)動脈給予鹽酸法舒地爾注射液能取得良好療效，選擇性經(jīng)顱內(nèi)大腦前動脈、大腦中動脈、頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段給藥可有效的縮短大腦血液循環(huán)時間，對于治療癥狀性CVS效果更好。但有誘發(fā)癲癇可能，需預(yù)防性抗癲癇用藥，且動脈給藥屬于有創(chuàng)操作，具有一定風(fēng)險意外可能，可考慮術(shù)中應(yīng)用，但作為CVS常規(guī)治療存在一定困難，靜脈給藥相對安全且實(shí)施可行性高。

馬來酸桂哌齊特注射液是一種新型哌嗪類鈣離子通道拮抗藥，能阻止Ca2+跨膜進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，抑制環(huán)磷酸腺苷（cAMP）磷酸二酯酶，增強(qiáng)腺苷和環(huán)磷酸腺苷的作用，擴(kuò)張相應(yīng)部位的血管，增加血流量，改善腦代謝；該藥還能抑制血小板聚集，抑制炎性因子，改善微循環(huán)，保護(hù)神經(jīng)元。王傳明等[15-19]研究也指出，馬來酸桂哌齊特注射液能顯著改善CVS患者大腦中動脈血流動力學(xué)，且未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)再出血等不良反應(yīng)，提示馬來酸桂哌齊特注射液在應(yīng)用于治療CVS的治療中安全性相對較好。

aSAH的預(yù)后取決于多種因素，諸如入院時病情危重情況、手術(shù)意外、SAH本身所致腦積水、腦梗死等并發(fā)癥，均可直接影響aSAH患者預(yù)后。對照組中有2例患者因血管痙攣導(dǎo)致大面積腦梗死，顱內(nèi)壓顯著升高而再次行去顱骨骨瓣減壓術(shù)，最終預(yù)后差，均死亡。觀察組中1例患者出現(xiàn)大面積腦梗死，患者家屬拒絕再次手術(shù)，未行去顱骨骨瓣減壓術(shù)，最終因顱腦高壓致腦疝而死亡。本研究顯示，兩組患者在GOS評分、不良反應(yīng)發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但本研究只分析了術(shù)后1個月GOS評分分情況，遠(yuǎn)期GOS評分關(guān)系有待進(jìn)一步統(tǒng)計分析。本研究顯示CT評分與GOS評分存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，即CT評分越高，GOS評分越低，因此，治療過程中積極通過CT評分評估患者預(yù)后情況，及時調(diào)整治療方案，防治腦梗死，改善患者預(yù)后。

綜上所述，CVS是SAH最常見、最麻煩的并發(fā)癥，高致殘、致死率[20]，常常給患者帶來巨大的精神、經(jīng)濟(jì)壓力，需臨床醫(yī)生重視。鹽酸法舒地爾注射液和馬來酸桂哌齊特注射液均能有效抑制IL-6等炎癥因子，擴(kuò)張血管，增加大腦血流量，緩解CVS，提高總體治療有效率。兩藥聯(lián)合應(yīng)用，能起到相互協(xié)同作用，尤其對于嚴(yán)重CVS患者，效果更明顯。但本研究樣本量偏小，需進(jìn)一步多中心、大樣本、臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)其有效性及安全性。

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（收稿日期：2017-11-20 本文編輯：任 念）