二甲雙胍聯(lián)合復方丹參滴丸治療抗精神病藥物所致代謝綜合征的效果

謝穗峰 喻俊 鐘遠惠 徐炳聰 蔡麗莉 高帥 王昭

[摘要]目的 初步探討二甲雙胍與復方丹參滴丸單一或聯(lián)合使用對精神分裂癥患者體質(zhì)量、糖脂代謝等的影響。方法 選取2016年9月～2017年5月在我院住院的120例精神分裂癥伴代謝綜合征患者，均符合《國際疾病分類（第10版）》（ICD-10）精神分裂癥的診斷標準。采用隨機數(shù)字表法分為二甲雙胍聯(lián)合復方丹參滴丸組（以下簡稱聯(lián)合組）、復方丹參滴丸組和二甲雙胍組，各40例。于治療前、治療3個月、6個月末測定三組的體質(zhì)量、體重指數(shù)（BMI）、空腹血糖、空腹胰島素、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、載脂蛋白A1、載脂蛋白B、C肽和評定陽性與陰性癥狀量表（PANSS）和副反應量表（TESS）評分。結(jié)果 經(jīng)6個月治療后，聯(lián)合組、復方丹參滴丸組和二甲雙胍組的體質(zhì)量、BMI、空腹血糖、總膽固醇和空腹胰島素與治療前比較，均明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。聯(lián)合組和復方丹參滴丸組的高密度脂蛋白和低密度脂蛋白與治療前比較，均明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。聯(lián)合組的體質(zhì)量、BMI和空腹胰島素水平下降的程度最高，其次依次為復方丹參滴丸組、二甲雙胍組。三組患者的臨床療效和不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論 二甲雙胍與復方丹參滴丸單一或聯(lián)合均能有效和安全地改善抗精神病藥物所致精神分裂癥患者的體質(zhì)量增加及代謝紊亂問題，二甲雙胍聯(lián)合復方丹參滴丸的療效最佳。

[關鍵詞]二甲雙胍；復方丹參滴丸；精神分裂癥；體質(zhì)量

[中圖分類號] R749.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）3（c）-0007-05

[Abstract]Objective To discuss preliminarily the influence of single or combined use of Metformin and Compound Danshen Dripping Pills on the body mass and glycolipid metabolism in patients with schizophrenia.Methods One hundred and twenty inpatients with schizophrenia accompanying with metabolic syndrome in our hospital from September 2016 to May 2017，and the patients were all in line with the diagnostic criteria of schizophrenia in the International Classification of Diseases （ICD-10）.According to the random number table method，patients were divided into the Metformin combined with Compound Danshen Dripping Pills group （the following was referred to as the joint group），Compound Danshen Dripping Pills group and Metformin group，and there were 40 cases in each group.Body weight，body max index （BMI），fasting glucose，fasting insulin，triglyceride，total cholesterol，high-density lipoprotein （HDL），low-density lipoprotein （LDL），apolipoprotein A1，apolipoprotein B，and C peptide as well as the score of positive and negative syndrome scale （PANSS） and treatment emergent symptom scale （TESS） were assessed at baseline，3 and 6 months among three groups.Results After 6 months treatment，the joint group，Metformin group，and Compound Danshen Dripping Pills group had significant improvement in body weight，BMI，fasting glucose，total cholesterol and fasting insulin compared with beforetreatment （P<0.05）.Similarly，the joint group and Compound Danshen Dripping Pills group had significant improvement in HDL and LDL compared with before treatment （P<0.05）.The degree of decline of body mass，BMI and fasting insulin level in the joint group was the highest，followed by the Compound Danshen Dropping Pills group and Metformin group.There were no significant difference regarding clinical efficacy and the incidence of adverse reaction （P>0.05）.Conclusion Single or combined use of Metformin and Compound Danshen Dripping Pills can effectively and safely improve the body weight increasing and metabolic disturbance of metabolic syndrome induced by antipsychotic drugs.The curative effect of Metformin combined with Compound Danshen Dripping Pills is the best.

[Key words]Metformin；Compound Danshen Dripping Pills；Schizophrenia；Body weight

精神分裂癥是重性精神障礙疾病之一，其發(fā)病率約為1%，需長期接受抗精神病藥物治療[1]?？咕癫∷幬锟擅黠@地導致精神分裂癥患者體質(zhì)量增加及糖脂代謝紊亂問題。Curtis等[2]的研究發(fā)現(xiàn)，首次發(fā)作的精神分裂癥患者接受抗精神病藥物治療3個月后，體質(zhì)量增加≥7%的患者高達75%。體質(zhì)量增加和糖脂代謝紊亂問題不僅可增加精神分裂癥患者罹患心腦血管疾病的風險，而且也降低了患者的服藥依從性和生活質(zhì)量[3-5]。

最近大量的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍或復方丹參滴丸能有效改善抗精神病藥物所致體質(zhì)量增加及糖脂代謝紊亂問題。一項納入21篇隨機對照研究包括1547例精神分裂癥患者的meta分析結(jié)果顯示，二甲雙胍能有效地改善精神分裂癥的體質(zhì)量增加和糖脂代謝紊亂問題[6]。謝穗峰等[7]對45例住院女性精神分裂癥患者，在接受奧氮平治療的基礎上隨機分為復方丹參滴丸治療組和空白對照組觀察12周，復方丹參滴丸能有效地改善奧氮平所致的代謝綜合征。但目前尚缺乏二甲雙胍與復方丹參滴丸單一或合用的比較研究，故本研究采用隨機、單盲對照研究初步探討二甲雙胍聯(lián)合復方丹參滴丸治療精神分裂癥伴代謝綜合征的效果及安全性，旨在為預防和治療抗精神病藥物所致體質(zhì)量增加、糖脂代謝紊亂提供參考。

1資料與方法

1.1 一般資料

于2016年9月～2017年5月在廣州市民政局精神病院選取120例精神分裂癥伴代謝綜合征的住院患者。入組標準：（1）符合《國際疾病分類（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）[8]精神分裂癥的診斷標準；（2）年齡18～60歲，性別不限；（3）符合中華醫(yī)學會糖尿病學分會（Chinese Diabetes Society，CDS）建議的代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）診斷標準。①超重和（或）肥胖：體重指數(shù)（body mass index，BMI）≥25 kg/m2；②高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L和（或）2 h血糖≥7.8 mmol/L和（或）確診糖尿病并治療者；③高血壓：收縮壓/舒張壓≥140/90 mmHg和（或）已確診高血壓并治療者；④血脂紊亂：空腹三酰甘油≥1.7 mmol/L和（或）空腹高密度脂蛋白<0.9 mmol/L（男性），<1.0 mmol/L（女性）；（5）家屬或者患者知情同意。排除標準：①物質(zhì)濫用者；②妊娠或哺乳期女性；③嚴重軀體疾病或器官系統(tǒng)的損害；④對二甲雙胍、復方丹參滴丸禁忌者；⑤不愿或不能參加臨床研究者；⑥30 d內(nèi)參加過藥物試驗者。中止和退出標準：①發(fā)生嚴重不良事件或因不良事件要求停藥者；②撤回知情同意書者；③入組后出現(xiàn)嚴重軀體疾病等非藥物性原因中斷治療者。符合入選標準者共120例，采用隨機數(shù)字表法分為二甲雙胍聯(lián)合復方丹參滴丸組（以下簡稱聯(lián)合組）、復方丹參滴丸組和二甲雙胍組各40例。本研究獲得廣州市民政局精神病院倫理委員會批準。

本研究共脫落21例：自行退出者9例（聯(lián)合組4例，復方丹參滴丸組3例，二甲雙胍組2例）；出現(xiàn)藥物不良反應退出者7例（聯(lián)合組2例，復方丹參滴丸組2例，二甲雙胍組3例）；自行停藥者5例（聯(lián)合組2例，復方丹參滴丸組2例，二甲雙胍組1例）。聯(lián)合組：男性20例，女性20例；年齡25～48歲，平均（35.4±8.9）歲；病程5～15年，平均（7.8±3.5）年；受教育程度6～17年，平均（11.8±4.3）年。復方丹參滴丸組：男性20例，女性20例；年齡22～48歲，平均（36.7±8.9）歲；病程6～15年，平均（7.9±4.0）年；受教育程度6～17年，平均（11.9±4.4）年。二甲雙胍組：男性19例，女性21例；年齡24～57歲，平均（36.9±8.8）歲；病程5～14年，平均（7.7±3.6）年；受教育程度5～16年，平均10.9±3.9）年。三組患者的年齡、性別、病程和受教育程度等差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

聯(lián)合組予二甲雙胍（深圳中聯(lián)制藥廠，批號1411314）0.25 g/次，3次/d，聯(lián)合復方丹參滴丸10粒/次，3次/d治療；復方丹參滴丸組予復方丹參滴丸（天津天士力制藥股份有限公司，批號20130420）10粒/次，3次/d；二甲雙胍組予二甲雙胍0.25 g/次，3次/d。

1.3 評定方法

于基線期、治療后3個月末和6個月末測量患者的身高、體質(zhì)量，計算BMI。BMI=體質(zhì)量（kg）/身高（m2），測量患者的空腹血糖、空腹胰島素、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、載脂蛋白A1、載脂蛋白B和C肽，其具體檢測方法，參考相關研究[9]。另外，精神病性癥狀及安全性由我院兩位主治醫(yī)生使用不良反應量表（treatment emergent symptom scale，TESS）和陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）盲法評定，一致性檢驗的組內(nèi)相關系數(shù)（infraclass correlation coefficient，ICC）為0.86。PANSS評分標準：包括陽性癥狀、陰性癥狀及精神病理癥狀，采用7級計分法（1～7分），分數(shù)越高，代表癥狀越嚴重。

1.4統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)分析均在SPSS 17.0軟件操作，采用意向性分析（ITT）對所有經(jīng)隨機化分組，并至少服用1次藥物（二甲雙瓜或復方丹參滴丸）治療的受試者進行分析。計量資料采用方差分析和t檢驗，檢驗水準（α）=0.05。

2結(jié)果

2.1三組治療后各時點與治療前各指標變化值的比較

與治療前比較，三組的體質(zhì)量、BMI、空腹血糖、總膽固醇和空腹胰島素經(jīng)6個月治療后均有明顯改善，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。聯(lián)合組的三酰甘油、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白經(jīng)6個月治療后均有明顯改善，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。復方丹參滴丸組的高密度脂蛋白和低密度脂蛋白經(jīng)6個月治療后均有明顯改善，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。與治療前比較，三組的載脂蛋白A1、載脂蛋白B和C肽經(jīng)6個月治療后均無顯著改善，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2 三組治療后各時點各指標變化值的比較

治療結(jié)束后，聯(lián)合組的體質(zhì)量、BMI和空腹胰島素水平下降的程度最高，其次依次為復方丹參滴丸組、二甲雙胍組。治療結(jié)束后，復方丹參滴丸組和二甲雙胍組的空腹血糖和總膽固醇的下降程度均相同，但均明顯低于聯(lián)合組。治療結(jié)束后，聯(lián)合組和復方丹參滴丸組的高密度脂蛋白升高程度和低密度脂蛋白改善程度相同，但均明顯優(yōu)于二甲雙胍組（表2）。

2.3三組臨床療效和不良反應發(fā)生率的比較

三組的臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1、2。在本項研究的整個研究過程中，120例精神分裂癥患者中17例出現(xiàn)惡心/嘔吐[聯(lián)合組7例（17.5%），復方丹參滴丸組6例（15.0%），二甲雙胍組4例（10.0%）]，食欲減退12例[聯(lián)合組5例（12.5%），復方丹參滴丸組5例（12.5%），二甲雙胍組2例（5.0%）]，口干6例[聯(lián)合組、復方丹參滴丸組、二甲雙胍組各2例（5.0%）]，失眠4例[聯(lián)合組2例（5.0%），復方丹參滴丸組1例（2.5%），二甲雙胍組1例（2.5%）]，便秘3例[聯(lián)合組2例（5.0%），復方丹參滴丸組1例（2.5%），二甲雙胍組0例（0%）]，頭痛3例[聯(lián)合組0例（0%），復方丹參滴丸組1例（2.5%），二甲雙胍組2例（5.0%）]。三組的不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3 討論

抗精神病藥物所致體質(zhì)量增加及代謝紊亂問題已成為社會公共衛(wèi)生問題之一，其可能機制包括抗精神病藥物通過激活一些受體有關，如H1受體等[10]。Kroeze等[10]的研究通過檢測17種不同類型的抗精神病藥的受體親和力，結(jié)果顯示H1受體的拮抗作用與過度鎮(zhèn)靜和增加食欲，從而導致體質(zhì)量增加密切相關。

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)二甲雙胍與復方丹參滴丸單用或合并治療后，精神分裂癥伴代謝綜合征患者的體質(zhì)量、BMI、空腹血糖、空腹胰島素均較治療前顯著下降[11-12]，且二甲雙胍聯(lián)合復方丹參滴丸治療的效果最佳（-4.1 kg），優(yōu)于二甲雙胍和復方丹參滴丸單用治療。Wu等[3]的研究結(jié)果顯示，二甲雙胍聯(lián)合行為干預抗精神病所致體質(zhì)量增加的療效最佳（-4.2 kg），優(yōu)于二甲雙胍和行為干預單用治療。近期，姜雨微等[11]的研究顯示，瑞舒伐他汀與行為干預單一或聯(lián)合治療均能顯著改善抗精神病藥所致的代謝綜合征，瑞舒伐他汀聯(lián)合行為干預療效最好，且能有效減輕精神分裂癥共病代謝綜合征引起的認知損害。但本研究缺乏探討二甲雙胍與復方丹參滴丸單用或合并治療對精神分裂癥患者的認知功能的影響，需進一步驗證。

二甲雙胍可通過增加肌肉組織對葡萄糖的攝取和抑制肝糖原異生，從而達到改善抗精神病藥物所致體質(zhì)量增加和調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂問題的目的[13-15]。王瑩等[16]納入7項關于二甲雙胍治療奧氮平所致體質(zhì)量增加的隨機對照研究結(jié)果顯示，二甲雙胍可明顯改善奧氮平所致的體質(zhì)量增加問題。李志猛等[17]的研究顯示，32例精神分裂癥伴代謝綜合征患者接受二甲雙胍治療3個月后，相比對照組不僅能顯著降低BMI（-3.6 kg/m2），而且還能改善患者的總膽固醇和高密度脂蛋白水平。吳小霞等[18]的研究也證實了這一結(jié)論。

復方丹參滴丸能顯著改善抗精神病藥物所致體質(zhì)量增加和代謝紊亂問題，這與譚文鐘等[19]的研究結(jié)果一致。該項研究中22例住院精神分裂癥伴發(fā)代謝綜合征患者接受復方丹參滴丸治療6個月后，結(jié)果顯示復方丹參滴丸能顯著改善代謝綜合征，且謝穗峰等[7]的研究也證實了這一結(jié)論。另外，近期一篇meta分析報道了金剛烷胺可顯著改善抗精神病藥物所致精神分裂癥患者體重增加（-2.22 kg）[20]。但目前尚缺乏頭對頭研究來探討金剛烷胺與二甲雙胍（或復方丹參滴丸）對改善抗精神病藥物所致體重增加的療效及安全性。

與正常對照組相比，精神分裂癥尤其是伴有代謝綜合征等患者的平均壽命縮短高達20年[21]。本研究主要發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與復方丹參滴丸單一或聯(lián)合治療均能有效減輕抗精神病藥引起的代謝綜合征，聯(lián)合組的療效最好，這為治療抗精神病藥物所致代謝綜合征提供了新的臨床治療手段，同時也能提高患者的依從性和生活質(zhì)量，有利于患者早日回歸社會。

本研究還存在不足，如研究方法為隨機，單盲對照研究，未能排除安慰劑效應；未對所有受試者的飲食、運動情況和目前服用抗精神病藥物種類進行控制；觀察時間短，不能代表這兩種治療方法的遠期療效及安全性，因此，在今后的研究中需大樣本、多中心的隨機雙盲對照研究來驗證該結(jié)論。

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