淺談抗真菌藥物作用靶點(diǎn)機(jī)理與新藥的研發(fā)

董卓

【摘要】近些年，由于臨床大量使用抗真菌藥物，其不僅增加了真菌的耐藥性，還對(duì)患者的病情康復(fù)和生命安全產(chǎn)生了嚴(yán)重威脅。而當(dāng)前首要的任務(wù)是開發(fā)廣譜、高效、安全的新型抗菌藥物。因此本文即對(duì)抗真菌藥物作用靶點(diǎn)機(jī)理與新藥的研發(fā)進(jìn)行闡述和分析，以期為研發(fā)新型抗真菌藥物提供一定的參考依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】抗真菌藥物；作用靶點(diǎn)；機(jī)理；新藥研發(fā)

【中圖分類號(hào)】R96 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2018.07..01

目前在臨床上，真菌感染發(fā)病率相對(duì)較高，且極大的引起了人們的重視和關(guān)注。真菌感染根據(jù)國際醫(yī)學(xué)界通行標(biāo)準(zhǔn)可分為三類，即系統(tǒng)性、皮膚、淺表性等真菌病，其中病情較為嚴(yán)重者為系統(tǒng)性真菌病，其會(huì)危及患者生命，而其病因主要為機(jī)體免疫功能受損。而針對(duì)真菌感染，臨床主要采取抗真菌藥物加以治療，而根據(jù)結(jié)構(gòu)可將藥物分為嘧啶類、環(huán)吡司胺類、甲嗎啉類、丙胺類、氮唑類、氨基酸類、核苷酸類、糖脂類、脂肽類、多烯類、稠環(huán)芳香族類。而根據(jù)作用機(jī)理分為作用于真菌蛋白質(zhì)合成、真菌核苷酸、真菌細(xì)胞膜、真菌細(xì)胞壁等。因此本文特將抗真菌藥物作用靶點(diǎn)機(jī)理與新藥的研發(fā)綜述如下。

1 抗真菌藥物作用靶點(diǎn)機(jī)理

1.1 抑制真菌細(xì)胞壁合成

人類細(xì)胞與真菌細(xì)胞的主要不同點(diǎn)在于真菌的細(xì)胞壁，而其以甘露醇糖蛋白、幾丁質(zhì)、葡聚糖等為主要組成成分。作為抗真菌藥物的作用靶點(diǎn)，真菌細(xì)胞壁受到了廣泛關(guān)注，且通過對(duì)其組成成分的合成進(jìn)行干擾和抑制，則能對(duì)真菌實(shí)現(xiàn)有效的抑制和殺滅。而抗真菌藥物可分為作用于甘露聚糖的藥物、作用于幾丁質(zhì)合成酶的藥物、作用于葡聚糖合成酶的藥物等[1]。

1.2 影響真菌細(xì)胞膜功能

在真菌細(xì)胞膜中，其包含的成分主要為固醇、鞘脂類、磷脂類等，以為各種功能蛋白提供基質(zhì)結(jié)構(gòu)。而人體細(xì)胞膜固醇成分主要為膽固醇，而真菌則為麥角甾醇?？拐婢幬镒饔糜谡婢?xì)胞膜時(shí)，其可結(jié)合細(xì)胞膜內(nèi)的固醇類物質(zhì)，且與膽固醇相比，其對(duì)麥角甾醇的親和力高出10倍，且細(xì)胞膜脂質(zhì)在結(jié)合后呈雙層多孔狀[2]。

1.3 影響真菌細(xì)胞蛋白質(zhì)

真菌作為一種真核生物，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路類似于哺乳動(dòng)物。而抗真菌藥物對(duì)真菌細(xì)胞蛋白質(zhì)的影響主要表現(xiàn)為抑制蛋白磷酸酶或蛋白激酶信號(hào)通路，且對(duì)這兩種酶的作用相反，即分別為去磷酸化抑制底物磷酸化，所以在調(diào)控和轉(zhuǎn)導(dǎo)真菌信號(hào)方面具有十分重要的作用。所以一些可對(duì)真菌蛋白磷酸酶或者蛋白激酶信號(hào)通路加以抑制的化合物，則能發(fā)揮出一定的抗真菌作用。

2 新型抗真菌天然產(chǎn)物的研發(fā)

2.1 中草藥天然抗真菌藥物

近幾年，中草藥抗真菌作用的發(fā)展獲得了較大進(jìn)步，這主要依賴于植物化學(xué)的發(fā)展。中草藥中分離與鑒定后得到的蛋白質(zhì)、酮類、皂苷、萜類等均為抗真菌有效成分。

有研究顯示，真菌結(jié)構(gòu)可經(jīng)中草藥加以破壞，從容過對(duì)其大分子生物合成以及真菌結(jié)構(gòu)加以阻斷，進(jìn)而對(duì)其能量代謝進(jìn)行干擾。而中草藥也可經(jīng)人體免疫功能調(diào)節(jié)而抑制真菌，或經(jīng)其他抗真菌藥物增效作用將真菌殺滅。有關(guān)學(xué)者通過對(duì)五倍子、大黃、黃芩、七葉一枝花、知母、黃連等藥物對(duì)新生隱球菌、白色念珠菌的抑制作用進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，50%乙醇提出上述中藥后，所獲得的提取物均能抑制新生隱球菌、白色念珠菌，但其生物活性物質(zhì)未加以明確[3]。

2.2 海洋天然抗真菌藥物

通過生物勘探海洋天然產(chǎn)物后發(fā)現(xiàn)，其中可用來生產(chǎn)藥物的資源非常豐富，而其中可用于研發(fā)抗真菌藥物的主要分為四類，即包括脂肪酸酯、生物堿、大環(huán)內(nèi)酯、劇痛等。其中多數(shù)已在早期臨床或臨床前研究中獲得了良好發(fā)展，而已經(jīng)上市的藥物如阿糖胞苷。有關(guān)學(xué)者對(duì)海藻類進(jìn)行不同溶劑萃取，即甲醇、乙醇和水-三氯甲烷-己烷、二氯甲烷、三氯甲烷等，通過在抗真菌活性試驗(yàn)中應(yīng)用不同的提取物，結(jié)果表明，其最低抑菌質(zhì)量濃度（MIC）：對(duì)酵母為8.00～16.0 μg/mL；對(duì)皮膚癬菌為0.03～16.00 μg/mL；而對(duì)犬小芽胞菌具有最大抑菌活性，且MIC為0.03 μg/mL[4]。這些活性組方的發(fā)現(xiàn)，不僅為發(fā)現(xiàn)新型抗真菌藥物提供了一定基礎(chǔ)，且也不斷豐富了抗真菌藥物庫。

3 結(jié) 論

綜上所述，本文通過對(duì)抗真菌藥物作用靶點(diǎn)機(jī)理與新藥的研發(fā)進(jìn)行闡述和分析后發(fā)現(xiàn)，抗真菌藥物更新速度相對(duì)較慢，且無法滿足未來人們對(duì)其提出的更大需求，而當(dāng)前醫(yī)學(xué)界面臨一個(gè)重大難題即為社會(huì)需要與新型抗真菌藥物的發(fā)展速度相脫節(jié)。再加上耐藥菌株的出現(xiàn)，特別是逐漸增多的深部耐藥真菌，極大的影響到了新型抗真菌藥物的研發(fā)。因此在研發(fā)新藥的過程中，其必須以發(fā)現(xiàn)新的抗真菌母核以及新的作用靶點(diǎn)為核心人物，要加深對(duì)抗真菌藥物作

用靶點(diǎn)機(jī)理的研究，這樣才能促使新藥研發(fā)獲得更大進(jìn)步。

參考文獻(xiàn)

[1] 劉曉環(huán)，張朝暉.抗真菌藥物作用靶點(diǎn)機(jī)理及新藥研發(fā)進(jìn)展[J].藥物分析雜志，2015，35（02）：193-202.

[2] 黃 鑫，劉 穎，陳思敏，安毛毛，姜遠(yuǎn)英.基于新靶點(diǎn)的抗真菌藥物研究進(jìn)展[J].中國真菌學(xué)雜志，2015，10（03）：175-181.

[3] 謝海偉，楊賢松，呂超田，柯春林.抗真菌藥物及其作用機(jī)制研究[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志，2015，27（12）：1477-1479+1488.

[4] 徐 波，蔣 琰，張萬年，盛春泉.抗真菌藥物靶標(biāo)及其抑制劑的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志，2013，31（05）：321-325+379.

本文編輯：吳宏艷