防粘連膜聯(lián)合助膜養(yǎng)宮湯對腎虛血瘀型重度宮腔粘連術后患者宮腔再粘連、凝血功能及血清TGF-β和TIMP-1的影響

張洪濤,翁冬莉

(1. 首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院，北京 100038;2. 河北省遷安市中醫(yī)醫(yī)院，河北 遷安 064400)

宮腔粘連是由于多種因素導致的子宮內(nèi)膜基底層損傷，多以周期性下腹痛、月經(jīng)過少或閉經(jīng)、習慣性流產(chǎn)或不孕為主要臨床表現(xiàn)，嚴重影響育齡期婦女的身心健康[1]。目前，臨床多采用宮腔粘連分離術治療重度宮腔粘連，同時術后應用西藥或放置宮內(nèi)節(jié)育器等方法以提高手術治療效果，但仍存在治療周期長、宮腔易反復粘連和妊娠率低等問題[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，雌孕激素治療聯(lián)合補腎祛瘀法能明顯改善患者臨床癥狀，減輕炎性狀態(tài)，有利于促進修復子宮內(nèi)膜基底膜，進而有效預防術后宮腔再粘連[3]。本研究觀察了防粘連膜聯(lián)合助膜養(yǎng)宮湯預防腎虛血瘀型重度宮腔粘連術后患者宮腔再粘連的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2014年4月—2016年5月首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院和遷安市中醫(yī)院診治的118例腎虛血瘀型重度宮腔粘連術后患者，均符合《宮腔鏡學及圖譜》[4]中宮頸粘連相關診斷標準：具有宮腔侵入性操作病史；主要有周期性下腹痛、月經(jīng)過少或閉經(jīng)、習慣性流產(chǎn)或不孕等臨床表現(xiàn)；宮腔鏡檢查顯示宮腔粘連。中醫(yī)診斷標準依據(jù)《新編中醫(yī)婦科學》[5]中腎虛血瘀型相關標準，主癥：經(jīng)量少或點滴即凈，月經(jīng)后期或數(shù)月不行，經(jīng)色質(zhì)稀，淡黯，夾血塊；次癥：下腹墜脹，腰膝酸軟，經(jīng)前乳脹，性欲減退，畏寒肢冷，口干不欲飲，孕胎易墮或不孕，失眠健忘；舌脈：舌淡黯，或有瘀斑，舌苔少，脈細澀或沉細?；颊吣挲g18～40歲；宮腔粘連程度為重度；接受宮腔鏡下宮腔粘連分離手術治療；近3個月內(nèi)未服用中藥或激素治療；宮腔操作史、既往孕產(chǎn)史和月經(jīng)量改變情況等術前病史資料完整；性激素六項和排卵正常；均自愿簽署知情同意書。排除子宮屈度過大、宮頸瘢痕以及無法進行宮腔鏡手術者；合并子宮內(nèi)膜結(jié)核、子宮內(nèi)膜息肉和子宮內(nèi)膜癌等子宮和內(nèi)膜其他病變者；精神疾病和嚴重心腦血管疾病者；下丘腦性、垂體性或卵巢性閉經(jīng)；造血系統(tǒng)和肝腎功能存在嚴重異常者；生殖系統(tǒng)先天性畸形和缺陷者；過敏體質(zhì)及對本研究藥物過敏者。隨機將118例腎虛血瘀型重度宮腔粘連術后患者分為2組：對照組59例，年齡18～40(31.86±5.03)歲；病程3～17(8.52±1.74)個月；宮腔操作次數(shù)1～6(3.11±0.57)次。研究組59例，年齡19～40(32.30±5.21)歲；病程2～18(8.71±1.83)個月；宮腔操作次數(shù)1～6(3.28±0.61)次。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均行宮腔鏡下宮腔粘連分離手術治療，術后給予戊酸雌二醇口服，每天6 mg，服用至11 d開始加服地屈孕酮，每天10 mg，兩藥共同服至第21 天時停止用藥，月經(jīng)來潮者在第5 天或未潮者在停藥7 d后開始進行下一周期治療。對照組在常規(guī)西藥治療基礎上給予防粘連膜治療，即術后3～7 d內(nèi)進行宮腔鏡復查，將宮腔內(nèi)壞死組織沖洗干凈，同時將氧化再生防粘連膜(Interceed，規(guī)格：7.6 cm×10.2 cm/片)剪成6個小片，緩慢置入宮腔內(nèi)，患者治療3個月經(jīng)周期后需行宮腔鏡檢查。研究組在對照組治療基礎上給予助膜養(yǎng)宮湯治療，處方：菟絲子15 g、山藥15 g、熟地15 g、枸杞子10 g、山茱萸10 g、當歸10 g、炒杜仲10 g、川芎10 g、赤芍10 g、紅花6 g、桃仁10 g。隨證加減：偏腎陽虛者加紫河車10 g、紫石英10 g；偏腎陰虛者加龜板膠10 g、鱉甲10 g；兼有痰濕者加半夏10 g、陳皮10 g；兼有血瘀者加服雞血藤15 g、黃芪15 g；兼有心煩寐差者加蓮子心5 g、合歡皮10 g。每天1劑，常規(guī)水煎取汁200 mL，分2次早晚溫服，經(jīng)期不停藥，持續(xù)服用3個月經(jīng)周期。

1.3觀察指標 ①觀察2組治療后宮腔再粘連、月經(jīng)改善和妊娠情況，其中月經(jīng)改善為月經(jīng)量較治療前增多、或從無月經(jīng)到有月經(jīng)。②應用陰道超聲檢查記錄2組治療前后子宮內(nèi)膜厚度。③參照美國生殖協(xié)會評分標準[6]，記錄2組治療前后宮腔粘連評分，包括宮腔粘連范圍、粘連類型和月經(jīng)情況三項內(nèi)容，總分1～4分為Ⅰ級(輕度)，5～8分為Ⅱ級(中度)，9～12分為Ⅲ級(重度)。④2組治療前后清晨抽取下空腹外周血，應用凝固法檢測活化部分凝血酶原時間(APTT)，應用免疫比濁法檢測纖維蛋白原(FIB)水平，應用金標法檢測D-二聚體(D-D)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、金屬蛋白酶抑制因子1(TIMP-1)水平(試劑盒購自北京中杉金橋生物技術有限公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作)。

2 結(jié) 果

2.12組宮腔再粘連、月經(jīng)改善和妊娠情況比較治療后，研究組宮腔再粘連率顯著低于對照組(P<0.05),月經(jīng)改善率和妊娠率均顯著高于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組治療后宮腔再粘連、月經(jīng)改善和妊娠情況比較 例(%)

2.22組子宮內(nèi)膜厚度比較 治療前，2組子宮內(nèi)膜厚度比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，2組子宮內(nèi)膜厚度均高于治療前(P均<0.05)，且研究組顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較

2.32組宮腔粘連評分比較 治療前，2組宮腔粘連評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，2組宮腔粘連評分均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且研究組顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后宮腔粘連評分比較分)

2.42組凝血功能指標比較 治療前，2組APTT、FIB、D-D水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療后，2組APTT均較治療前顯著延長(P均<0.05)，F(xiàn)IB、D-D水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且研究組APTT顯著長于對照組(P<0.05)，F(xiàn)IB、D-D水平顯著低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后凝血功能指標比較

2.52組血清TGF-β和TIMP-1水平比較 治療前，2組TGF-β和TIMP-1水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療后，2組TGF-β和TIMP-1水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且研究組均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后血清炎癥因子水平比較

3 討 論

宮腔手術操作是造成宮腔粘連的常見因素，能破壞損傷子宮內(nèi)膜基底層，致使其不能增生與修復，并暴露肌層，引發(fā)宮腔粘連[7]。重度宮腔粘連患者子宮內(nèi)膜受損最為嚴重，為促進宮腔基本形態(tài)盡快恢復，臨床多行宮腔粘連分離術，但術后宮腔再粘連率仍居高不下。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜的修復與機體微循環(huán)障礙、細胞外基質(zhì)(ECM)集聚和激素狀態(tài)密切相關[8]，TIMP是ECM代謝的主要調(diào)控因子，多存在于體液及組織中，其中以TIMP-1活性最強，可通過與所有MMPs結(jié)合而對ECM起到降解作用。TGF-β是細胞增殖調(diào)節(jié)劑，其過度表達可導致ECM產(chǎn)生增多，而TIMP-1過度表達則可減少ECM降解，引起ECM合成與降解失衡，其可在子宮內(nèi)膜創(chuàng)面進行性聚集，從而抑制正常子宮內(nèi)膜生長，加重宮腔粘連[9]。

Interceed膜是由氧化再生纖維素所制成的防粘連產(chǎn)品，其具有良好的可降解性、生物相容性，質(zhì)地柔軟且無毒性，可依據(jù)患者需要修剪成不同形態(tài)和大小，能緊密貼合子宮內(nèi)膜創(chuàng)面，并產(chǎn)生膠狀保護膜，從而防止宮腔前后壁手術創(chuàng)面的再次接觸粘連[10]；其能通過激活纖溶活性而導致蛋白酶釋放，降解纖維粘連蛋白；還可改善炎癥反應狀態(tài)，使子宮內(nèi)膜腺體數(shù)量增加，進而降低子宮內(nèi)膜纖維化程度[11]。但有些患者應用后仍會發(fā)生宮腔粘連，故如何更有效地預防宮腔粘連再發(fā)生成為一直探討的問題。

祖國醫(yī)學認為重癥宮腔粘連屬于“閉經(jīng)”“不孕” “月經(jīng)過少”等范疇，認為腎虛、血瘀與本病發(fā)生密切相關[12]?，F(xiàn)代中醫(yī)認為，人流等諸多刮宮手術均是使用金器直接作用于胞宮，易損傷胞宮和沖任二脈，造成脈絡不通，血行失常，瘀血內(nèi)阻，新血不生，出現(xiàn)月經(jīng)過少，甚至閉經(jīng)，同時胞脈與胞宮受損，會耗傷腎陰腎精，導致腎精衰少，沖任虛損，久則虧虛，生化乏源，引發(fā)諸癥[13]。故腎虛血瘀為本病主要病機，病性本虛標實，在治療中應以補腎填精益髓為主，輔以活血化瘀通絡[14]。本研究所用助膜養(yǎng)宮湯處方中菟絲子補益肝腎、固精縮尿；山藥補脾養(yǎng)胃、補腎澀精；熟地填精益髓、補血養(yǎng)陰；枸杞子滋補肝腎、益精明目；山茱萸補益肝腎、收澀固脫；當歸補血活血、調(diào)經(jīng)止痛；炒杜仲補益肝腎、固經(jīng)安胎、調(diào)理沖任；川芎活血行氣、祛風止痛；赤芍清熱涼血、散瘀止痛；紅花活血化瘀通經(jīng)；桃仁活血化瘀；諸藥合用，共奏滋腎填精、活血化瘀之功效，以促使機體精血充沛、氣血旺盛，進而有助于子宮內(nèi)膜的生長與修復[15]?，F(xiàn)代藥理研究表明，活血化瘀類中藥能抑制機體血小板聚集，降低血液黏度，有較好的抗血栓作用，從而改善盆腔內(nèi)組織缺血狀態(tài)，并增強吞噬細胞的吞噬功能，可以通過清除纖維蛋白而修復子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞，有助于加快局部瘀血吸收[16]；補腎類中藥可起到類雌激素樣作用，能對腎-天癸-沖任-胞宮軸進行調(diào)整，同時改善機體盆腔內(nèi)環(huán)境，有利于子宮內(nèi)膜間質(zhì)和腺體的修復和增殖[17]。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組宮腔再粘連率顯著低于對照組，月經(jīng)改善率和妊娠率均顯著高于對照組；子宮內(nèi)膜厚度和APTT顯著高于對照組,宮腔粘連評分和FIB、D-D、TGF-β和TIMP-1水平顯著低于對照組。提示防粘連膜聯(lián)合助膜養(yǎng)宮湯治療腎虛血瘀型重度宮腔粘連術后患者，能明顯降低宮腔再粘連率，提高月經(jīng)改善率和妊娠率，增加子宮內(nèi)膜厚度，改善凝血功能指標，可能與明顯降低TGF-β和TIMP-1水平有關。

[參考文獻]

[1] 陳燦明,王奕芳,顧小燕,等. 宮腔粘連病因?qū)W及治療研究進展[J]. 國際婦產(chǎn)科學雜志,2016,43(3):250-253

[2] 梁秀文,季新梅,吳瓊. 宮腔粘連宮腔鏡分離術后人工周期中結(jié)合雌激素劑量與再粘連的相關性研究[J]. 臨床和實驗醫(yī)學雜志,2017,16(3):296-299

[3] 陳建鳳. 雌孕激素治療聯(lián)合補腎祛瘀法對中重度宮腔粘連宮腔鏡分離術后療效改善的分析[J]. 中國計劃生育學雜志,2017,25(1):43-46

[4] 夏恩蘭. 宮腔鏡學及圖譜[M]. 鄭州:河南科學技術出版社,2009:169

[5] 張玉珍. 新編中醫(yī)婦科學[M]. 北京:人民軍醫(yī)出版社,2001:128-130

[6] 肖松舒,萬亞軍,鄒放軍,等. 自交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠預防中重度宮腔粘連分離手術后再粘連的前瞻性、隨機、陰性對照臨床研究[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志,2015,50(1):32-36

[7] Hooker AB,Lemmers M,Thurkow AL,et al. Systematic review and meta-analysis of intrauterine adhesions after miscarriage:prevalence,risk factors and long-term reproductive outcome[J]. Hum Reprod Update,2014,20(2):262-278

[8] 吳丹. 補腎活血湯對宮腔粘連術后腎虛血瘀患者凝血功能及炎癥反應的影響[J]. 中國實驗方劑學雜志,2017,23(9):174-178

[9] Brodzki P,Kostro K,Krakowski L,et al. I nflammatory cytokine and acute phase protein concentrations in the peripheral blood and uterine washings of cows with subclinical endometritis in the late postpartum period[J]. Vet Res Commun,2015,39(2):143-149

[10] 趙文娟,陳英,盧艷梅. 宮腔鏡下宮腔粘連分離術聯(lián)合Interceed治療宮腔粘連效果研究[J]. 中國婦幼保健,2017,32(2):393-396

[11] Bosteels J,Weyers S,Kasius J,et al. Anti-adhesion therapy following operative hysteroscopy for treating female subfertility (Protocol)[J]. Hum Reprod,2015,28(6):364

[12] 汪鳳儀,盧蘇. 宮腔粘連的中醫(yī)治療及現(xiàn)代研究進展[J]. 中醫(yī)藥導報,2016,22(14):116-119

[13]李萍,匡繼林.防粘連湯預防TCRA術后宮腔粘連(腎虛血瘀證)的臨床觀察[J].中醫(yī)藥導報,2016,22(8):

80-82

[14] 張蔚苓,常淑華. 補腎活血周期治療聯(lián)合西藥對宮腔粘連術后子宮內(nèi)膜影響的臨床研究[J]. 中華中醫(yī)藥學刊,2016,34(5):1169-1172

[15] 王淼,毛利云. “助膜養(yǎng)宮湯”聯(lián)合雌孕激素人工周期治療腎虛血瘀型中-重度宮腔粘連術后24例臨床研究[J]. 江蘇中醫(yī)藥,2016,48(6):36-38

[16] 李佶,高靜,陳應超,等. 養(yǎng)血活血、益氣生肌中藥治療流產(chǎn)術后月經(jīng)量少的療效觀察[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2015,35(7):886-887

[17] 許越,劉明星. 中藥補腎化瘀法治療宮腔粘連分離術后宮腔粘連的療效研究[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生,2015,53(36):135-137