原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的治療探討

張亞民，，，

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院咽喉頭頸外科，河南 鄭州 450052)

原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌是指患者無(wú)腫瘤病史，以頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀，經(jīng)過(guò)一系列檢查而原發(fā)灶尚不明確的頸部惡性腫瘤患者。病理類型包括鱗癌、腺癌、腺樣囊性癌、未分化癌等，其中鱗癌最為常見(jiàn)，男性多于女性；檢查方法包括B超、CT、MRI、PET-CT、電子內(nèi)鏡和病理學(xué)檢查等；治療方式包括單純手術(shù)、單純放療以及包括手術(shù)和放、化療在內(nèi)的綜合治療。隨著檢查技術(shù)的提高，原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的發(fā)病率有逐漸降低的趨勢(shì)。本文旨在探討不同治療方法對(duì)原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者生存率的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科2007年1月至2012年1月期間就診的237例單側(cè)原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者，其中男152例、女85例，男女比例大約21，中位年齡59歲；病史為20 d至6個(gè)月。根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)2010年最新公布的TNM分期系統(tǒng)[1]分期法分期，N174例，N2142例，N321例；術(shù)前針吸細(xì)胞學(xué)檢查，其中轉(zhuǎn)移性鱗癌135例、腺樣囊性癌40例、腺癌39例、未分化癌23例；所有患者術(shù)前均行B超、電子內(nèi)鏡[部分患者包括窄帶成像技術(shù)(narrow band imaging,NBI)]、CT、MRI、PET-CT、針吸細(xì)胞學(xué)檢查，證實(shí)為單側(cè)原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌；所有患者均定期復(fù)查5 a或直至患者死亡。

1.2分組及治療方法根據(jù)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的直徑和數(shù)目，我們把患者分為2組：?jiǎn)蝹€(gè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、直徑≤3 cm(N1、N2a)、檢查沒(méi)有突破包膜者分為I組，包括101例患者，本組根據(jù)患者選擇分為單純手術(shù)(選擇性頸清掃術(shù))組(Ia)和單純放療組，方案為全頸部照射，常規(guī)1次/天，2 Gy/次，5次/周，劑量為20～70 Gy，中位劑量55 Gy(Ib)；多個(gè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)或單個(gè)直徑>3 cm(N2b及以上),檢查突破包膜者為Ⅱ組，包括136例患者，根據(jù)患者選擇分為手術(shù)(改良根治性頸清掃術(shù))+放療(方案為全頸部照射，常規(guī)1次/天，2 Gy/次，5次/周，劑量為20～70 Gy，中位劑量55 Gy)+化療(方案：5-氟尿嘧啶和羥基脲配合或不配合順鉑和紫杉醇)組(Ⅱa)和單純放療+化療組(Ⅱb)。

2 結(jié)果

2.1原發(fā)灶的發(fā)現(xiàn)及處理患者原發(fā)灶的發(fā)現(xiàn)率：Ⅰ組9.9%，Ⅱ組10.3%；發(fā)現(xiàn)時(shí)間在治療完全結(jié)束后3～24個(gè)月，中位數(shù)為6個(gè)月。其中頭頸部以外的原發(fā)腫瘤7例，包括肺癌3例、胰腺癌1例、膽囊癌1例、賁門癌1例，轉(zhuǎn)入相關(guān)科室繼續(xù)治療。頭頸部原發(fā)腫瘤27例，其中鼻咽癌9例、喉癌6例、下咽癌5、甲狀腺癌3例、鼻腔鼻竇癌2例、頸段食管癌2例；其中鼻咽癌患者放療；其他原發(fā)灶切除后根據(jù)病情選擇綜合治療。發(fā)現(xiàn)后生存時(shí)間為6～36個(gè)月，中位數(shù)為24個(gè)月。

2.2頸部轉(zhuǎn)移癌的復(fù)發(fā)I組頸部轉(zhuǎn)移癌的局部復(fù)發(fā)率為40.6%，可再次行改良根治性頸清掃術(shù)+全頸部放療+化療。Ⅱ組的復(fù)發(fā)率為74.3%，對(duì)于單純放療的患者，可行改良根治性頸清掃術(shù)+全頸部放療+化療；對(duì)于已行改良根治性頸清掃術(shù)+全頸部放療+化療的患者，可再次行放療+化療?？傆?jì)局部復(fù)發(fā)141例，60例再次治療有效，81例無(wú)效，頸部轉(zhuǎn)移癌不能控制；復(fù)發(fā)時(shí)間為6～48個(gè)月。Logistic回歸分析顯示，N分級(jí)對(duì)頸部復(fù)發(fā)有影響(表1)。

表1 影響頸部復(fù)發(fā)的Logistic回歸分析

2.35a生存率Ⅰ組的5 a生存率為63.4%；Ⅱ組為38.2%(圖1)。Ⅰ組的治療結(jié)果：Ⅰa組5 a生存率為64.6%，Ⅰb組5年生存率為61.1%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)；Ⅱ組的治療結(jié)果：Ⅱa組5 a生存率為45.5%，Ⅱb組5 a生存率為18.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。121例死亡病例中，58例死亡原因?yàn)轭i部癥狀未控制，32例死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，22例死于原發(fā)灶不能控制，9例死于非腫瘤因素。

圖1 Ⅰ、Ⅱ組患者的Kaplan-Meier生存曲線

表2 I組患者治療結(jié)果 %(n/n)

表3 Ⅱ組患者治療結(jié)果 %(n/n)

3 討論

原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌是指：1)經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌(不包括淋巴瘤)；2)無(wú)惡性腫瘤病史或不明性質(zhì)的腫物切除史；3)治療過(guò)程中無(wú)頸部以外的多發(fā)轉(zhuǎn)移灶；4)經(jīng)臨床及輔助檢查未發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤的證據(jù)[2]。原發(fā)灶不明的原因目前并不明確，可能包括以下原因：1)惡性腫瘤有自行消失的特性，原發(fā)灶可能全部或部分自行消退，而轉(zhuǎn)移灶卻繼續(xù)存在發(fā)展；2)原發(fā)灶很小并且生長(zhǎng)緩慢或位置隱匿，不能被目前的檢查手段所發(fā)現(xiàn)；3)原發(fā)灶靠近轉(zhuǎn)移灶，手術(shù)、放療或化療使原發(fā)灶一起被切除或消失；4)原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移癌的生物學(xué)特性不同，使原發(fā)灶尚未發(fā)現(xiàn)，患者就死于轉(zhuǎn)移癌[3]。原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌占頭頸部腫瘤的1%～4%，其中主要是鱗癌，占75%～90%；其次是未分化癌；再次是腺癌[4]。原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的檢查包括B超、CT、MRI、PET-CT、電子內(nèi)鏡和病理學(xué)檢查等；治療方式包括單純手術(shù)、單純放療以及包括手術(shù)和放、化療在內(nèi)的綜合治療。

原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的臨床表現(xiàn)為頸部無(wú)痛性腫塊，進(jìn)行性增大，抗生素治療無(wú)效；少部分患者腫塊伴有疼痛以及體質(zhì)量減輕。其中男性占75%左右，大部分為中老年，部分患者伴有抽煙或飲酒史。近年由于人乳頭瘤病毒相關(guān)口咽癌患者的增加，這種情況有所改變，年輕及非抽煙患者比例增大[5]。

原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的診斷：首先，病史和體征是非常重要的，鼻塞、分泌性中耳炎可能提示鼻咽癌；聲音嘶啞、吞咽疼痛可能提示喉癌或下咽癌；反射性耳痛可能提示扁桃體、舌根及聲門上腫瘤等；其次，輔助檢查也是不可或缺的，經(jīng)典的影像學(xué)檢查是B超、CT和MRI；當(dāng)懷疑原發(fā)灶在頸部以外時(shí)，其他的檢查方法也是必需的。B超檢查能準(zhǔn)確測(cè)量出頸部轉(zhuǎn)移癌的大小、形態(tài)、位置以及向深部侵犯的范圍；明確腫塊與頸部大血管的關(guān)系；區(qū)分囊性、實(shí)性或混合性。術(shù)前B超檢查能提供腫塊與頸動(dòng)脈的關(guān)系，如果轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)與動(dòng)脈周圍結(jié)構(gòu)無(wú)粘連，則表現(xiàn)為回聲增強(qiáng)，邊界清晰；當(dāng)轉(zhuǎn)移癌壓迫血管時(shí)，則回聲減弱，動(dòng)脈變扁，仍有搏動(dòng)；如侵犯血管內(nèi)，則動(dòng)脈管腔狹窄，搏動(dòng)減弱。CT能評(píng)估病灶的范圍、部位以及和頸部其他組織的關(guān)系，包括檢查病變是否突破淋巴結(jié)包膜、咽后壁及對(duì)側(cè)淋巴結(jié)是否有病變。MRI對(duì)軟組織的分辨率較強(qiáng)，特別是評(píng)價(jià)鼻咽部和口咽部的病變[6]。PET-CT是一項(xiàng)較新的技術(shù)，有助于其他影像學(xué)和物理檢查不能發(fā)現(xiàn)的微小原發(fā)灶的診斷，目前的指南推薦PET-CT可用于檢查原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移癌[7]。電子內(nèi)鏡檢查，特別是NBI，是一種近年來(lái)興起的內(nèi)鏡技術(shù)，具有放大內(nèi)鏡和色素染色的雙重作用，通過(guò)對(duì)黏膜表面毛細(xì)血管形態(tài)及腺體的觀察，可以發(fā)現(xiàn)白光檢查下不易被發(fā)現(xiàn)的黏膜淺層病變，從而提高內(nèi)鏡診斷的準(zhǔn)確率。NBI有較高的敏感性及準(zhǔn)確率，可以診斷并區(qū)分惡性病變、癌前病變和良性病變等。Ryu等[8]成功通過(guò)NBI內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)了隱藏在聲門上、喉咽部及食道的原發(fā)灶。病理學(xué)檢查，包括針吸細(xì)胞學(xué)檢查及切除活檢，可以明確轉(zhuǎn)移癌的類型、等級(jí)以及是否侵犯包膜，對(duì)于原發(fā)灶的檢查和后續(xù)的治療有很大的幫助[9]；某些特殊類型轉(zhuǎn)移癌的病理形態(tài)學(xué)特征和免疫組織化學(xué)結(jié)果可以提示腫瘤的來(lái)源，如低分化鱗癌大多來(lái)自鼻咽部，應(yīng)包括鼻咽部在內(nèi)的放療，高分化鱗癌多來(lái)源于喉咽部，應(yīng)以頸淋巴結(jié)清掃為主；腺樣囊性癌多來(lái)自腮腺與頜下腺，可能根據(jù)情況在頸清掃術(shù)的同時(shí)處理某一腺體；乳頭狀腺癌要考慮甲狀腺的處理；而腺癌多來(lái)自于鎖骨以下的部位，手術(shù)或放療效果均不佳。最近的研究[10]表明，人乳頭瘤病毒和EB病毒的檢查也有助于原發(fā)灶的發(fā)現(xiàn)。但是，本研究認(rèn)為，這種病毒標(biāo)記的檢測(cè)敏感性高而特異性較低，不能作為原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的常規(guī)檢測(cè)手段。

目前，對(duì)于原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的治療方案仍然沒(méi)有統(tǒng)一[11]，包括單純手術(shù)治療、單純放療和手術(shù)+放療+化療的綜合治療。原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的單純手術(shù)治療包括單純淋巴結(jié)切除術(shù)和頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。N1、N2a期沒(méi)有侵犯包膜的患者可以采用單純手術(shù)治療或者單純化療，兩種治療方式的選擇，國(guó)際上也沒(méi)有定論，5 a生存率沒(méi)有顯著性差異。Iganej等[12]認(rèn)為單純手術(shù)治療的5 a生存率達(dá)到65%，Glynne-Jones等[13]認(rèn)為單純放療的5 a生存率為40%；隨著放療技術(shù)的改進(jìn)，后來(lái)的系列研究表明，單純放療患者的5 a生存率最高可達(dá)77%。我們的研究表明：I組的患者，單純手術(shù)的術(shù)后5 a生存率為64.6%；單純放療的5 a生存率為61.1%，療效相近，和國(guó)外的研究結(jié)果差別不大。但是臨床上常見(jiàn)的原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者以Ⅱ組患者，多個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且直徑>3 cm。對(duì)于這類患者，現(xiàn)在的觀點(diǎn)是綜合治療，這一點(diǎn)是沒(méi)有爭(zhēng)議的。分為頸淋巴結(jié)清掃術(shù)后3～4周行放、化療，或放、化療后再行頸淋巴結(jié)清掃術(shù)的綜合治療。我們的觀點(diǎn)是先手術(shù)再放化療，這樣頸部解剖結(jié)構(gòu)清晰，手術(shù)相對(duì)簡(jiǎn)單，術(shù)后并發(fā)癥少。尤其是鎖骨上區(qū)轉(zhuǎn)移癌，多與鎖骨下組織如鎖骨下動(dòng)靜脈、臂叢神經(jīng)粘連，放療后會(huì)增大手術(shù)難度；特殊患者可以先放、化療再行手術(shù)治療。我們的研究表明，先手術(shù)再放、化療的5 a術(shù)后生存率45.5%。而Aslani等[14]的研究表明，5 a生存率：手術(shù)后放、化療為68%，手術(shù)前放、化療為65%,我們的生存率較低。我們的單純放、化療患者的5 a生存率為18.9%，和手術(shù)后放、化療的結(jié)果差別還是比較明顯的。因此，我們認(rèn)為這種類型的病例，先手術(shù)再放、化療的方案是可行的。

綜上所述，原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌應(yīng)該有一套全面而系統(tǒng)的診斷方法：包括病史的詢問(wèn)和體征的檢查；輔助檢查包括B超、電子內(nèi)鏡(包括NBI)、CT、MRI、PET-CT、針吸細(xì)胞學(xué)檢查或切除活檢等。本研究認(rèn)為：頸部腫塊較小(N1和N2a期)且沒(méi)有侵犯包膜者，可以采取單純手術(shù)或單純放療的治療方法，療效相近；頸部腫塊較大(N2b及以上)且有包膜侵犯，應(yīng)該采取手術(shù)+放療+化療的綜合治療方法，術(shù)后5 a生存率高于放療+化療患者。

參考文獻(xiàn)：

[1] 傅志超，葉丹， 程惠華. 腫瘤體積在鼻咽癌不同分期系統(tǒng)中的意義比較[J]. 實(shí)用腫瘤雜志，2014，29(6)：551-555.

[2] PAVLIDIS N, PENTHEROUDAKIS G.Cancer of unknown primary site[J].Lancet，2012，379(9824):1428-1435.

[3] CIANCHETTI M, MANCUSO AA, AMDUR RJ,et al. Diagnostic evaluation of squamous cell carcinoma metastatic to cervical lymph nodes from an unknown head and neck primary site[J].Laryngoscope,2009,119(12):2348-2354.

[4] GALER CE, KIES MS. Evaluation and management of the unknown primary carcinoma of the head and neck[J].J Natl Compr Canc Netw,2008,6(10):1068-1075.

[5] DESCHLER DG, RICHMON JD, KHARIWALA SS,et al. The "new" head and neck cancer patient-young, nonsmoker, nondrinker, and HPV positive: evaluation[J].Otolaryngol Head Neck Surg,2014,151(3):375-380.

[6] STROJAN P, FERLITO A, MEDINA JE,et al.Contemporary management of lymph node metastases from an unknown primary to the neck: I. A review of diagnostic approaches[J]. Head Neck,2013,35(1):123-132.

[7] PFISTER DG, SPENCER S, BRIZEL DM,et al.Head and Neck Cancers, Version 1.2015[J]. J Natl Compr Canc Netw,2015,13(7):847-856.

[8] RYU IS, CHOI SH, KIM DH,et al.Detection of the primary lesion in patients with cervical metastases from unknown primary tumors with narrow band imaging endoscopy: preliminary report[J]. Head Neck,2013 ,35(1):10-14.

[9] LAYFIELD LJ.Fine-needle aspiration in the diagnosis of head and neck lesions: a review and discussion of problems in differential diagnosis[J]. Diagn Cytopathol,2007,35(12):798-805.

[10] BOSCOLO-RIZZO P, DEL MISTRO A, BUSSU F,et al.New insights into human papillomavirus-associated head and neck squamous cell carcinoma[J]. Acta Otorhinolaryngol Ital,2013,33(2):77-87.

[11] MARTIN JM, GALLOWAY TJ.Evaluation and management of head and neck squamous cell carcinoma of unknown primary[J]. Surg Oncol Clin N Am,2015,24(3):579-591.

[12] IGANEJ S, KAGAN R, ANDERSON P,et al.Metastatic squamous cell carcinoma of the neck from an unknown primary: management options and patterns of relapse[J]. Head Neck, 2002,24(3):236-246.

[13] GLYNNE-JONES RG, ANAND AK, YOUNG TE, et al.Metastatic carcinoma in the cervical lymph nodes from an occult primary: a conservative approach to the role of radiotherapy[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,1990,18(2):289-294.

[14] ASLANI M, SULTANEM K, VOUNG T,et al. Metastatic carcinoma to the cervical nodes from an unknown head and neck primary site: Is there a need for neck dissection[J].Head Neck,2007,29(6):585-590.