450例HIV/AIDS合并腎損傷患者臨床特征及預(yù)后分析*

馮潤川，蘭玲鮮，謝志滿，梁茂裕，葛利輝，羅向佳，何 琦

(廣西壯族自治區(qū)南寧市第四人民醫(yī)院/廣西艾滋病臨床治療中心:1.綜合內(nèi)科；2.腎病科及血液透析室；3.感染疾病艾滋病科；4.B超室；5.統(tǒng)計(jì)室 530023)

獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者由于細(xì)胞免疫嚴(yán)重缺陷，易并發(fā)各種機(jī)會性感染和腫瘤，直接或間接導(dǎo)致機(jī)體重要器官(心肝腎肺等)損害，從而危及生命。人類免疫缺陷病毒相關(guān)性腎病(HIV-associated nephropathy,HIVAN)是人類免疫缺陷病毒/獲得性免疫缺陷綜合征(HIV/AIDS)相關(guān)性腎臟疾病引起腎損傷的主要類型，常表現(xiàn)為水、電解質(zhì)、酸堿平衡失調(diào)和急性或慢性腎衰竭，預(yù)后較差，終末期腎病-尿毒癥期是AIDS總末期死因之一[1-2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，HIVAN患者的發(fā)病存在地域性及種族差異。隨著AIDS抗病毒治療的普及，HIV感染患者中存在著多重慢性腎臟疾病的危險(xiǎn)因素，無癥狀HIV感染者和AIDS患者早期均有特征性腎臟病變，臨床上常表現(xiàn)為進(jìn)行性蛋白尿、腎病綜合征等，部分導(dǎo)致機(jī)體多個(gè)器官受累，晚期進(jìn)展為終末期尿毒癥而死亡。慢性腎臟疾病(CKD)是AIDS相關(guān)并發(fā)癥中一個(gè)重要的疾病。為了解本中心HIV/AIDS相關(guān)性腎臟疾病患者臨床特征及預(yù)后情況，本研究對艾滋病病區(qū)住院的450例HIV/AIDS合并腎病患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年1月至2015年12月在本中心就診的HIV/AIDS合并腎損傷450例患者為研究對象，均符合全國AIDS診療規(guī)范。隨訪至少6個(gè)月并記錄相關(guān)臨床資料。本研究通過本醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2方法

1.2.1實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)監(jiān)測

1.2.1.1HIV病毒載量檢測、外周血CD4+T、CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均由本中心艾滋病實(shí)驗(yàn)室完成。CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)由COULTER EPICS XL流式細(xì)胞儀檢測；HIV-1 RNA定量應(yīng)用美國羅氏公司試劑盒，按照說明書進(jìn)行檢測。

1.2.1.2血生化等指標(biāo)測定 用美國雅培公司C8000全自動(dòng)生化儀測定：肝腎功能的生化指標(biāo)如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)、血清肌酐(Scr)、尿素(UREA)、尿酸(UA)及血清鉀離子(K+)、心肌酶譜、血脂分析等。血清胱抑素(Cys C)用比濁法測定。糖類抗原125(CA-125)為電化學(xué)發(fā)光法檢測。凝血4項(xiàng)[凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(FIB)]用半自動(dòng)凝血儀檢測。腎小球?yàn)V過率(eGFR)計(jì)算采用改良中國人的MDRD(modification of diet in renal disease)公式。

1.2.1.3病原學(xué)診斷方法 病原體是可造成人或動(dòng)植物感染疾病的微生物(包括細(xì)菌、病毒、立克次氏體、寄生蟲、真菌)或其他微生物重組體(包括雜交體或突變體)。本研究主要用以下方法檢測：(1)細(xì)菌病原體檢測，細(xì)菌鑒定儀或病原學(xué)培養(yǎng)；(2)結(jié)核桿菌，痰涂片找結(jié)核桿菌及分枝桿菌培養(yǎng)，或病理診斷；(3)真菌，涂片鏡檢及培養(yǎng)；(4)耶氏肺孢子菌，肺泡灌洗液鏡檢包囊；(5)弓形蟲，弓形蟲抗體檢測；(6)皰疹及巨細(xì)胞病毒(CMV)檢測，血清抗單純皰疹病毒(HSV)抗體及CMV抗體。

1.2.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.2.1AIDS診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有病例符合中華醫(yī)學(xué)會感染分會《艾滋病診療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，所有患者均經(jīng)過廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心和本中心艾滋病實(shí)驗(yàn)室Western blot檢測，確認(rèn)試驗(yàn)HIV-1抗體陽性結(jié)果。

1.2.2.2腎損傷定義及診斷、分期標(biāo)準(zhǔn) (1)參照貝正平，蔡映云主編《內(nèi)科疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)第2版》腎損傷評價(jià)方法，包括腎排泄功能測定、尿蛋白定性和定量檢測及腎活檢等。急性腎損傷(AKI)診斷及分類[4]：AKI是指3個(gè)月內(nèi)的腎功能或結(jié)構(gòu)方面的異常，包括血、尿、組織檢測或影像學(xué)方面的腎損傷標(biāo)志物異常。目前統(tǒng)一定義為Scr升高絕對值大于25 mmol/L或Scr較前大于50%或尿量減少(尿量小于0.5 mL·kg-1·h-1，時(shí)間超過6 h)。(2)慢性腎臟病(CKD)定義[5-6]：腎損傷(腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常)大于或等于3個(gè)月，伴或不伴有GFR的降低，表現(xiàn)為下列異常之一。①有病理學(xué)檢查異常；②有腎損傷的指標(biāo)，包括血、尿檢查異常，或影像學(xué)檢查異常；③GFR<60 mL·min-1·1.73 m-2持續(xù)3個(gè)月及以上，有或無腎損傷。(3)HIV相關(guān)性腎臟疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)：①符合HIV/AIDS診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均經(jīng)過廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心Western blot確認(rèn)HIV-I抗體陽性。②符合CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)。(4)CKD腎功能分級：1級為GFR正?；蛟黾拥哪I損傷(≥90 mL·min-1·1.73 m-2)；2級為GFR輕度減少的腎損傷(60～89 mL·min-1·1.73 m-2)；3級為GFR中度減少的腎損傷(30～59 mL·min-1·1.73 m-2)；4級為GFR嚴(yán)重減少的腎損傷(15～29 mL·min-1·1.73 m-2)；5級為腎衰竭或尿毒癥期(<15 mL·min-1·1.73 m-2)或透析。

1.2.2.3死亡主因標(biāo)準(zhǔn) 按照中國疾病預(yù)防控制中心編寫的《全國疾病監(jiān)測系統(tǒng)死因監(jiān)測工作規(guī)范(試行)》執(zhí)行。

1.2.3慢性腎功能患者觀察指標(biāo) 符合慢性腎損傷患者360例，根據(jù)CKD腎功能分期病例數(shù)分組：G1～2期85例(A組)，G3期98例(B組)，G4期134例(C組)，G5期43例(D組)，并觀察分析其臨床特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 本研究收治的4 328例HIV/AIDS患者合并腎損傷450例(10.4%)，其中男328例(72.9%)，女122例(27.1%)，年齡(42.66±24.82)歲，BMI(19.2±2.24)kg/m2。根據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果如下：(1)AIDS感染途徑包括吸毒76例(16.9%)，性途徑182例(40.4%)，靜脈吸毒+性途徑56例(12.4%)，與血液制品有關(guān)7例(1.6%)，垂直傳播2例(0.4%)，其他原因127例(28.2%)。(2)HIV/AIDS合并腎損傷病因：吸毒史76例(16.9%)，腎病家族史15例(3.3%)，腎毒性藥物史9例(2.0%)；合并高血壓58例(12.9%)，糖尿病32例(7.1%)，高血壓+糖尿病22例(4.9%)，合并HCV感染20例(4.4%)。(3)符合并接受高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)治療279例(62.0%)，完成3個(gè)月以上HAART治療226例；非接受HAART治療171例(38.0%)。(4)根據(jù)臨床表現(xiàn)分類，水腫269例(59.8%)，腎體積增大216例(48.0%)，蛋白尿陽性414例(92.0%)。(5)按照初診時(shí)CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量分類：平均為(286.00±112.36)×106/L，其中≥350×106/L者136例(30.2%)，>200～<350×106/L者112例(24.9%)，>50～≤200×106/L者182例(40.4%)，≤50×106/L者20例(4.4%)。(6)HIV-RNA病毒載量平均(632.12±892.64)copies/mL，最低水平為小于66 copies/mL，最高值6.87×104copies/mL。(7)按照急慢性腎損傷標(biāo)準(zhǔn)分類：AKI 90例(20.0%)，CKD 360例(80.0%)；全因死亡53例，病死率11.8%。年齡、性別、BMI、AIDS危險(xiǎn)因素及相關(guān)并發(fā)癥等因素組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2CKD患者腎功能分級與實(shí)驗(yàn)室各監(jiān)測指標(biāo)比較 各組間各項(xiàng)監(jiān)測指標(biāo)比較見表1。結(jié)果顯示隨診腎損傷加重，腎功能分級升高，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及血清清蛋白定量下降，HIV-1 RNA載量上升，24 h尿蛋白定量及血清膽固醇、Cys C、CA-125指標(biāo)均升高。組間比較，B組與A組各項(xiàng)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；C、D組各項(xiàng)指標(biāo)與A 、B組各項(xiàng)指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)；D組與C組CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、24 h尿蛋白定量、Cys C及CA-125比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)，HIV-1 RNA載量、血清膽固醇、血清清蛋白比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3合并各種疾病

2.3.1機(jī)會性感染 450例HIV/AIDS合并腎損傷患者中226例(50.2%)發(fā)生機(jī)會性感染，與終末性腎病或死亡相關(guān)12例(5.3%)。其中感染有1、2、3、4、5種病原及不明病原分別為67例(29.6%)、53例(23.5%)、50例(22.1%)、16例(7.1%)、13例(5.8%)、27例(11.9%)，兩種以上病原感染率占70.4%。本研究中最常見機(jī)會性感染的系統(tǒng)感染順序?yàn)楹粑栏腥?、消化道感染、泌尿道感染、皮膚感染、、心血管系統(tǒng)感染、顱內(nèi)感染、血液系統(tǒng)感染，感染1、2、3、4、5個(gè)部位的患者數(shù)分別為62例(27.4%)、72例(31.9%)、35例(15.5%)、31例(13.7%)、26例(11.5%)，兩個(gè)以上部位感染率占72.6%。合并機(jī)會性感染623例次，多為混合型感染，出現(xiàn)真菌性機(jī)會性感染196例次，細(xì)菌性機(jī)會感染171例次，病毒性感染(EB病毒13例次，巨細(xì)胞病毒17例次，HCV病毒23例次，Ⅱ型單純皰疹病毒21例，其他15例次)89例次，結(jié)核分枝桿菌感染36例次，弓形蟲27例次，不明原因病原112例次。感染部位分別為肺部146例次，口腔121例次，其他全身性播散性疾病88例次，胃腸道感染72例，血液感染(菌血癥)62例次，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染33例次，皮膚軟組織感染65例次，尿路感染52例次，眼部感染19例次及其他部位27例次。

2.3.2非機(jī)會性感染 與腎損傷可能相關(guān)的非機(jī)會性感染疾?。盒难芗膊〔l(fā)癥如心力衰竭、心腎綜合征、心源性休克42例次，動(dòng)脈粥樣硬化癥16例次，電解質(zhì)紊亂72例次，腎血容量不足46例次。阻塞性泌尿道疾?。耗I結(jié)石108例次，輸尿管結(jié)石64例次，腎腫瘤8例次，單發(fā)性腎囊腫26例次，多發(fā)性腎囊腫12例次，藥物性相關(guān)性腎損傷37例次，肝腎綜合征5例次。機(jī)會性腫瘤：非霍奇金淋巴瘤5例次，卡波肉瘤3例次，HIV相關(guān)性腦病12例次，其他76例次。

2.3.3HIV/AIDS合并腎損傷HAART治療前后各指標(biāo)比較 本研究符合并接受HAART治療279例(62%)，有78例行血液透析治療，8例行腹膜透析。無腎移植患者。本研究數(shù)據(jù)中HAART治療應(yīng)用替諾福韋有88例，因?yàn)槟I功能加重停用15例，因其他原因如肝功能異常、胃腸道反應(yīng)加重不耐受等停用5例，更換其他抗病毒藥物后，可以耐受。其余患者繼續(xù)使用達(dá)觀察期滿。接受HAART治療前后各觀察指標(biāo)比較結(jié)果顯示，經(jīng)過HAART治療6個(gè)月，患者腎功能Cys C、UREA、24 h尿蛋白定量、Scr指標(biāo)明顯下降(P<0.05)，而Ccr及eGFR指標(biāo)升高(P<0.05)，見表2。

2.4HIV/AIDS合并腎損傷患者預(yù)后及死因分析 本研究統(tǒng)計(jì)2013年1月到2015年12月就診HIV/AIDS患者4 328例中，合并腎損傷450例，患病率10.4%。再次入院率34.2%，終末期腎病12.4%，心血管事件發(fā)生率27.1%，住院病死率10.4%。360例CKD患者中，G5期43例，有3例6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展為終末期腎病。AKI與CKD患者間心血管事件發(fā)生率和終末期腎病發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，再次入院率、全因死亡率及住院病死率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，CKD患者更高，見表3。

表1 各組各監(jiān)測指標(biāo)比較

a：P<0.05，與A組比較；b：P<0.05，與B組比較；c：P<0.05，與C組比較

表2 HAART治療前后腎功能各指標(biāo)觀察比較

表3 AKI與CKD患者各指標(biāo)比較[n(%)]

a：P<0.05，與AKI患者比較

3 討 論

HIVAN是由 HIV感染所導(dǎo)致的一種特殊類型的腎臟疾病，其臨床主要表現(xiàn)為大量蛋白尿和短期內(nèi)腎功能迅速減退，腎臟病理損害以塌陷性局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)為特點(diǎn)，伴足細(xì)胞增生/肥大和足突融合、嚴(yán)重的小管間質(zhì)炎癥和腎小管微囊擴(kuò)張。該病是引起 HIV感染患者終末期腎衰竭(ESRD)的主要原因。目前HIV/AIDS合并腎損傷臨床流行病學(xué)等研究報(bào)道較為少見，結(jié)果也存在差異[7-8]。HIVAV患者的發(fā)病存在地域性和種族差異，國外文獻(xiàn)報(bào)道紐約、邁阿密等地的發(fā)病率為8%～11%，部分地區(qū)達(dá)32%，而舊金山及貝塞斯達(dá)等地低于2%；黑人及海地裔易患HIVAN，其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比白人高12.2倍，且黑人的臨床表現(xiàn)更嚴(yán)重[7-8]。HIVAN在男性發(fā)病率較高，男性與女性患者之比約為10∶1。本組患者中，男性比重較高，男∶女性別比為3.13∶1.00，平均年齡偏高[(42.66±24.82)歲]，BMI偏低，臨床表現(xiàn)多樣性，以CKD為主，表現(xiàn)為腎腫大、水腫、蛋白尿等；腎功能指標(biāo)異常主要表現(xiàn)為eGFR下降，Scr、UREA升高，24 h尿蛋白定量增加，監(jiān)測HIV-1 RNA載量有上升趨勢，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及血清清蛋白定量下降，血清膽固醇、Cys C、CA-125指標(biāo)升高，并與腎功能分級升高有一定關(guān)系，但它們之間相互關(guān)系及影響因素有待進(jìn)一步獨(dú)立臨床研究證實(shí)[9]?；颊卟〕讨谐３：喜⒂懈鞣N機(jī)會性感染，感染率達(dá)50.2%，也合并有其他非機(jī)會性感染和非機(jī)會性感染并發(fā)癥或HIV相關(guān)性疾病等，這可能成為HIV/AIDS合并腎損傷患者病情進(jìn)展促進(jìn)因素。

目前大多數(shù)專家達(dá)成共識，HIVAN腎臟損傷機(jī)制主要有以下5個(gè)方面：(1)HIV對腎臟的直接損傷。相關(guān)臨床研究文獻(xiàn)報(bào)道提示HIV可直接感染腎組織，造成腎臟損傷，常見腎臟增大、微囊狀腎小管擴(kuò)張、腎小管間質(zhì)炎癥、局灶節(jié)段性腎小球硬化及腎小球上皮細(xì)胞增殖等典型的組織學(xué)特征[10]。(2)機(jī)會性感染對腎損傷。機(jī)會感染是AIDS主要并發(fā)癥之一，也是引起腎臟損傷的主要原因。AIDS機(jī)會性感染主要病毒：CMV、HCV病毒、腺病毒、EB病毒、Ⅱ型單純皰疹病毒等[11-12]，均能引起免疫復(fù)合物性腎炎[13]。病理表現(xiàn)為局灶性、彌漫性系膜增生性腎小球腎炎，腎小管萎縮，急性腎小管壞死和局灶性間質(zhì)性腎炎等，均可引起腎功能急性損害，部分可以引起脂代謝異常，導(dǎo)致腎小球動(dòng)脈硬化和腎小球損傷。(3)藥物對腎臟的損傷。大多數(shù)是由于機(jī)會性感染所致的感染性休克和腎毒性藥物的使用引起，比如有腎毒性的抗生素、抗真菌的兩性霉素等[14-15]。另外HAART治療藥物如利托那韋可引起急性腎衰竭，茚地那韋引起腎結(jié)石、腎萎縮、間質(zhì)腎炎及持續(xù)性白細(xì)胞膿尿的腎損傷。而無環(huán)核苷類的抗病毒藥物阿德福韋酯，為腎代謝原型排除，可引起腎小管毒性，導(dǎo)致腎衰竭、低鉀、低磷血癥等。本研究人群中腎結(jié)石108例次，輸尿管結(jié)石64例次，藥物性相關(guān)性腎損傷37例次，嚴(yán)格安全使用腎毒性藥物可以降低腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)。(4)靜脈吸毒海洛因引起腎臟損傷。本研究患者中，AIDS高危因素吸毒76例(16.9%)，靜脈吸毒+性途徑56例(12.4%)。根據(jù)文獻(xiàn)流行病學(xué)調(diào)查及部分臨床研究報(bào)道：靜脈注射毒品可導(dǎo)致多種形式的腎臟損害，尸體解剖主要的病理表現(xiàn)有膜增生性腎小球腎炎、局灶性階段性腎小球硬化及間質(zhì)性腎炎等，符合HIVAN臨床病理表現(xiàn)。(5)其他為基礎(chǔ)疾病及其并發(fā)癥，如高血壓、糖尿病等導(dǎo)致的腎損傷。因此，針對以上腎損傷機(jī)制積極防治HIV相關(guān)性腎臟疾病，可以降低和延緩腎損傷，減少終末期腎病發(fā)生。

YANAGISAWA等[16]在日本進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染者中CKD的患病率為15.4%，而本組患者無行腎移植治療者，終末期腎病患率12.4%，心血管事件發(fā)生率27.1%，再次住院率34.2%，全因死亡率11.8%，本研究各指標(biāo)與國外文獻(xiàn)報(bào)道存在差異的原因可能與各國HIV感染率及患者生存時(shí)間不同有關(guān)[17]。本研究經(jīng)過HAART治療等綜合治療6個(gè)月，實(shí)驗(yàn)室腎功能檢測指標(biāo)Ccr、eGFR升高，尿蛋白下降，腎功能改善，說明以HAART治療為基礎(chǔ)的綜合治療對HIV/AIDS合并腎損傷患者有效。因此，根據(jù)指南，HIV/AIDS合并腎損傷患者的治療應(yīng)針對病因、危險(xiǎn)因素、基礎(chǔ)疾病及并發(fā)癥等進(jìn)行綜合內(nèi)科治療，及早給予HAART治療[3]。同時(shí)，密切隨診觀察肝腎功能及機(jī)體免疫應(yīng)答情況，定期復(fù)查肝腎功能、HIV-1病毒載量、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)等指標(biāo)，終末期患者及符合血液透析、腹膜透析患者應(yīng)給予住院或門診定期透析治療。本組患者雖然無行腎移植患者，但文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，腎移植仍然是終末期腎病患者一個(gè)可行的治療方法。

總之，HIV/AIDS合并腎損傷發(fā)病機(jī)制與多個(gè)因素相關(guān)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，各指標(biāo)之間相互關(guān)系及影響因素有待進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

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