聚ADP核糖聚合酶抑制劑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

何 帆，胡麗娜，胡建國(guó)，李桑琳

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶 400010)

WTO的最新數(shù)據(jù)顯示，2012年全球新發(fā)卵巢癌238 719例，病死151 905例,卵巢癌的發(fā)病率、病死率在女性常見(jiàn)惡性腫瘤中分別排第6、7位[1]。卵巢癌起病隱匿，確診時(shí)多已處于晚期，其標(biāo)準(zhǔn)治療為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及以鉑類藥物為主要化療藥物的術(shù)后輔助化療。盡管約80%的初治卵巢癌對(duì)鉑類藥物敏感，但多數(shù)卵巢癌在治療后12～18個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，而且當(dāng)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者再次應(yīng)用鉑類藥物治療時(shí)，其敏感性下降，不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度均會(huì)增加[2]。

聚ADP核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase,PARP]在細(xì)胞DNA損傷修復(fù)，維護(hù)基因組穩(wěn)定性方面發(fā)揮重要作用[3]。抑制PARP將通過(guò)阻斷DNA單鏈斷裂修復(fù)而導(dǎo)致有DNA雙鏈斷裂修復(fù)缺陷的腫瘤細(xì)胞死亡[4]。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞存在DNA雙鏈斷裂修復(fù)缺陷的卵巢癌患者超過(guò)60%[5]。因此，PARP抑制劑可能對(duì)卵巢癌細(xì)胞具有殺傷效應(yīng)。近年來(lái)，多個(gè)臨床研究報(bào)道了PARP抑制劑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效和安全性[6-10]，本文就此進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2研究對(duì)象 年齡大于或等于18歲，在初治時(shí)對(duì)鉑類化療藥物敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者。

1.1.3干預(yù)措施 試驗(yàn)組、對(duì)照組采用下列任一干預(yù)措施：(1)PARP抑制劑vs. 安慰劑；(2)PARP抑制劑+化療vs. 化療；(3)PARP抑制劑vs. 化療。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) 以無(wú)進(jìn)展生存(PFS)、總生存(OS)、客觀反應(yīng)率(ORR)或嚴(yán)重不良反應(yīng)[常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)3級(jí)和4級(jí)]作為結(jié)局指標(biāo)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(quasi-RCT)。

1.3檢索策略 兩名評(píng)價(jià)員(何帆和胡建國(guó))按照共同制訂的檢索策略，獨(dú)立檢索 Medline、Embase、Central和中國(guó)生物醫(yī)藥文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，并手工檢索相關(guān)參考文獻(xiàn)，查找公開(kāi)發(fā)表的RCT。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2017年9月。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。英文檢索詞包括ovarian neoplasms、ovar$ adj3 cancer$、ovar$ adj3 tumor$、poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors、PARP adj3 inhibit$、rucaparib、olaparib、niraparib、randomized controlled trial和RCT等。中文檢索詞包括卵巢腫瘤、卵巢%腫瘤、聚ADP核糖聚合酶類、聚ADP核糖聚合酶%抑制劑、%帕尼等。

1.4文獻(xiàn)篩選 兩名評(píng)價(jià)員(何帆和胡建國(guó))獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)文題和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究后，閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并交叉核對(duì)納入文獻(xiàn)，對(duì)存在分歧之處通過(guò)討論達(dá)成共識(shí)，必要時(shí)聽(tīng)取第3位研究者(胡麗娜)的意見(jiàn)。

1.5資料提取 兩名評(píng)價(jià)員(何帆和李桑琳)應(yīng)用資料提取表獨(dú)立地提取數(shù)據(jù)并交叉核對(duì)，對(duì)存在分歧之處，必要時(shí)聽(tīng)取第3位研究者(胡麗娜)的意見(jiàn)。提取的資料主要涉及研究的基本情況、各組患者的基線情況、研究設(shè)計(jì)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)和結(jié)局等。

1.6納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 兩名評(píng)價(jià)員(何帆和李桑琳)采用《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)》(版本5.1.0)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究獨(dú)立進(jìn)行評(píng)估[11]，對(duì)存在分歧之處，必要時(shí)聽(tīng)取第3位研究者(胡麗娜)的意見(jiàn)。

1.7統(tǒng)計(jì)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行 Meta 分析。以HR作為生存結(jié)局指標(biāo)的效應(yīng)值，RR作為二分類結(jié)局指標(biāo)的效應(yīng)值。各效應(yīng)值均以95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較小(I2≤50%，P≥0.10)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若存在異質(zhì)性(I2>50%，P<0.10)，首先檢查數(shù)據(jù)是否正確，再分析異質(zhì)性來(lái)源，在排除臨床異質(zhì)性后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析并謹(jǐn)慎解釋研究結(jié)果。如存在臨床異質(zhì)性，或無(wú)法解釋的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性過(guò)大時(shí)，則進(jìn)行描述性定性分析。當(dāng)納入RCT≥10個(gè)時(shí)，繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚。胡建國(guó)將數(shù)據(jù)輸入RevMan軟件，李桑琳核對(duì)。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)489篇，包括中文文獻(xiàn)50篇。采用PRISMA推薦的研究流程進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，最終納入5個(gè)RCT，共發(fā)表全文25篇，系統(tǒng)評(píng)價(jià)從中提取數(shù)據(jù)的全文8篇[5,7,8,10,12-15]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2納入研究的基本特征 納入的5個(gè)RCT共包括試驗(yàn)組患者1 160例，對(duì)照組患者679例。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

2.3納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 5個(gè)RCT均實(shí)施正確的隨機(jī)化和分配隱藏。OZA等[8]的研究是開(kāi)放式設(shè)計(jì)，但對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲；其余RCT為“雙盲”設(shè)計(jì)。MIRZA等[5]和OZA等[8]的研究分別有7例和6例患者在治療開(kāi)始前退出試驗(yàn)。5個(gè)RCT均為藥廠贊助。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見(jiàn)圖2。

表1 納入研究的基本特征

T：試驗(yàn)組；C：對(duì)照組；a：BRCA基因突變組；b：無(wú)BRCA基因突變組；AEs: 不良反應(yīng)事件；qd：每天1次；bid：每天2次

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖：系統(tǒng)評(píng)價(jià)作者對(duì)各個(gè)納入研究的偏倚條目風(fēng)險(xiǎn)的判斷

2.4Meta分析結(jié)果 OZA等[8]的研究干預(yù)措施為PARP抑制劑+化療vs. 化療，其余4個(gè)研究的干預(yù)措施為PARP抑制劑vs. 安慰劑，根據(jù)治療方案分成2個(gè)亞組。

2.4.1PFS 5個(gè)RCT均報(bào)道PFS結(jié)局。PARP抑制劑+化療組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)為單純化療組的0.51倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=0.51，95%CI(0.34，0.77)，P=0.001]。第2個(gè)亞組內(nèi)各研究間同質(zhì)性好(I2=0%，P=0.81)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，PARP抑制劑治療組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)為對(duì)照組的0.34倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=0.34，95%CI(0.30，0.40)，P<0.01]，見(jiàn)圖3。

2.4.2OS 2個(gè)RCT報(bào)道OS結(jié)局。因治療方案具有明顯的異質(zhì)性，故未行Meta分析。OZA等[8]的研究結(jié)果顯示，PARP抑制劑+化療組的死亡風(fēng)險(xiǎn)與單純化療組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=1.17，95%CI(0.79，1.73)，P=0.44]。LEDERMANN等[12]的研究結(jié)果顯示，PARP抑制劑治療組的死亡風(fēng)險(xiǎn)為對(duì)照組的0.73倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=0.73，95%CI(0.55，0.96)，P=0.025]。

不良反應(yīng)事件研究數(shù)(n)患者數(shù)(T/C,n/n)RR(95%CI)PI2(%)P*腹痛51151/6700.90(0.44,1.84)0.7850.38貧血51151/67010.31(1.77,60.05)0.009810.0003食欲減退51151/6701.50(0.30,7.46)0.6200.64關(guān)節(jié)痛51151/6702.00(0.23,17.82)0.5300.81背痛41070/5951.20(0.35,4.02)0.77500.13便秘51151/6700.74(0.27,1.99)0.55450.16腹瀉51151/6700.66(0.26,1.67)0.3900.75頭暈51151/6700.51(0.07,3.60)0.5000.34疲勞51151/6703.16(1.80,5.54)<0.0100.42頭痛51151/6700.97(0.27,3.51)0.9700.87白細(xì)胞減少癥2276/1741.29(0.39,4.26)0.6800.41惡心51151/6703.97(1.54,10.22)0.00400.77中性粒細(xì)胞減少癥41015/5423.11(0.81,11.88)0.1087<0.01血小板減少癥41015/5425.25(0.28,98.78)0.2789<0.01嘔吐51151/6703.30(1.28,8.52)0.0100.99

T:試驗(yàn)組；C:對(duì)照組；*：異質(zhì)性檢驗(yàn)的P值

2.4.3ORR 3個(gè)RCT報(bào)道ORR,研究結(jié)果顯示，PARP抑制劑+化療組的ORR與單純化療組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.11，95%CI(0.86，1.42)，P=0.42]。第2個(gè)亞組內(nèi)各研究間同質(zhì)性好(I2=0%，P=0.83)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，PARP抑制劑治療使ORR增加2.56倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.56，95%CI(1.17，5.59)，P=0.02]，見(jiàn)圖4。

2.4.4嚴(yán)重不良反應(yīng) 5個(gè)RCT均報(bào)道嚴(yán)重不良反應(yīng)(CTCAE 3級(jí)和4級(jí))。Meta分析結(jié)果表明，PARP抑制劑治療增加嚴(yán)重貧血、疲勞、惡心及嘔吐的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。常見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的Meta分析結(jié)果見(jiàn)表2。

3 討 論

本研究納入PARP抑制劑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的RCT進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析。盡管已有2篇類似研究在2015年發(fā)表于國(guó)外期刊[16-17]，但其納入標(biāo)準(zhǔn)和納入的RCT均與本研究有差異。課題組通過(guò)重新檢索來(lái)獲取最新證據(jù)，包括3個(gè)分別在2016、2017年發(fā)表的RCT及LEDERMANN于2016年發(fā)表的報(bào)道OS結(jié)局的文獻(xiàn)[5,10,12,15]。

Meta分析結(jié)果表明，PARP抑制劑治療明顯改善復(fù)發(fā)性卵巢癌的PFS結(jié)局。只有2個(gè)RCT報(bào)道OS結(jié)局：OZA等[8]的研究結(jié)果提示，PARP抑制劑治療對(duì)OS結(jié)局的效應(yīng)尚不明確；LEDERMANN等[7,13]的研究結(jié)果表明，與安慰劑對(duì)照相比，PARP抑制劑治療明顯降低復(fù)發(fā)性卵巢癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)，改善OS結(jié)局。兩個(gè)研究結(jié)果存在差異的原因可能在于：OZA的研究?jī)H隨訪3年，而LEDERMANN的研究隨訪超過(guò)5年，數(shù)據(jù)成熟度較高；兩個(gè)研究的治療方案存在臨床異質(zhì)性，前者為PARP抑制劑+化療，而后者為PARP抑制劑單藥治療。3個(gè)RCT報(bào)道ORR，Meta分析結(jié)果表明，與安慰劑對(duì)照相比，PARP抑制劑治療使ORR明顯提高；但目前暫無(wú)證據(jù)證明在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用PARP抑制劑能提高ORR。不良反應(yīng)方面，PARP抑制劑顯著增加嚴(yán)重貧血(CTCAE 3級(jí)和4級(jí))的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但研究間存在較大的異質(zhì)性，COLEMAN等[15]和MIRZA等[5]的研究增加嚴(yán)重貧血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尤為明顯，可能是因?yàn)楦餮芯克玫腜ARP抑制劑不同。

為盡可能減少偏倚風(fēng)險(xiǎn)，課題組采用標(biāo)準(zhǔn)的Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法學(xué)完成本研究。文獻(xiàn)檢索、文獻(xiàn)篩選、資料提取等均由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立完成，對(duì)存在分歧之處通過(guò)討論達(dá)成共識(shí)或聽(tīng)取第3位研究者的專業(yè)意見(jiàn)，但潛在偏倚仍然存在于系統(tǒng)評(píng)價(jià)的整個(gè)過(guò)程。由于納入RCT<10個(gè)，評(píng)價(jià)員未制作漏斗圖來(lái)分析發(fā)表偏倚。在系統(tǒng)評(píng)價(jià)的過(guò)程中，為減少發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)價(jià)員按照Cochrane手冊(cè)進(jìn)行了比較全面的計(jì)算機(jī)檢索和廣泛的手工檢索，但仍存在漏檢的可能性，特別是未發(fā)表的研究、非中英文發(fā)表的研究和灰色文獻(xiàn)。因此，在一定程度上存在發(fā)表偏倚的可能性。

總體而言，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入RCT的質(zhì)量較高，且均發(fā)表于世界知名醫(yī)學(xué)期刊。除OZA等[8]的研究為開(kāi)放式設(shè)計(jì)，“實(shí)施偏倚”條目評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn)外，所有研究的多數(shù)偏倚風(fēng)險(xiǎn)條目評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)。但是，納入的5個(gè)RCT均為藥廠贊助，這可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生潛在影響。此外，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入RCT的數(shù)目較少，僅為5個(gè)，報(bào)道OS結(jié)局的研究更少，故需進(jìn)行納入足夠樣本量的更多高質(zhì)量研究以進(jìn)一步評(píng)價(jià)PARP抑制劑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效和安全性。另建議今后開(kāi)展的RCT盡可能去降低研究實(shí)施過(guò)程中的各種偏倚風(fēng)險(xiǎn)，以提高研究結(jié)果的真實(shí)性。

現(xiàn)有研究結(jié)果表明，PARP抑制劑主要適用于對(duì)鉑類化療藥物敏感的復(fù)發(fā)性高級(jí)別漿液性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌，特別是攜帶BRCA基因突變的患者[5,7,8,15,18]，但臨床試驗(yàn)觀察到部分患者出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，因此，進(jìn)一步明確PARP抑制劑的適應(yīng)證和制訂最佳治療策略是當(dāng)前面臨的挑戰(zhàn)。

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