紫杉醇聯(lián)合洛鉑治療局部晚期宮頸癌患者的療效觀察*

李 娜，熊 嬌，嫣 靜，王瑞雪，付立仙

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦科，貴州遵義 563000)

局部晚期宮頸癌(locally advanced cervical cancer，LACC)是婦女常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年增加，臨床治療主要采用手術(shù)和放射措施[1]。LACC是一組具有高危因素的宮頸癌，其廣義的范圍是指ⅠB2～ⅣA期的宮頸癌,狹義的范圍則是指局部腫瘤直徑大于或等于4 cm的ⅡA期以下(ⅠB2～ⅡA2)的早期宮頸癌,此類腫瘤不易控制,手術(shù)難度大,術(shù)后容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,致使5年生存率明顯下降。對此時(shí)的宮頸癌進(jìn)行術(shù)前新輔助化療可提高手術(shù)切除率，改善宮頸癌的預(yù)后。此化療基于紫杉醇，可以促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡和腫瘤細(xì)胞裂解，抑制宮頸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1-2]。但近年來，有研究表明，LACC存在基因多樣性，能夠通過影響表達(dá)蛋白的性狀，導(dǎo)致癌細(xì)胞內(nèi)紫杉醇藥物濃度降低，影響紫杉醇對LACC的化療效果[2]。

近年來，臨床應(yīng)用紫杉醇與鉑類進(jìn)行聯(lián)合化療LACC，取得一定的療效，其中以聯(lián)合洛鉑化療效果更為顯著[3]。洛鉑可用于治療前列腺癌、卵巢癌和輸卵管癌等。本研究中將洛鉑聯(lián)合應(yīng)用于宮頸癌的化療中，聯(lián)合化療的優(yōu)點(diǎn)是能明顯降低化療藥物不良反應(yīng)，提高患者化療依從性及耐受性[4]?，F(xiàn)將治療效果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年8月至2016年12月在本院實(shí)施新輔助化療的58例LACC患者，其中29例患者(A組)采用紫杉醇聯(lián)合洛鉑新輔助化療方案，29例患者(B組)采用紫杉醇聯(lián)合順鉑治療。A組年齡27～62歲，平均(48.0±9.1)歲，國際婦產(chǎn)聯(lián)盟(FIGO)分期：ⅠB2期10例，ⅡA2期14例，ⅡB1期5例；腫瘤直徑1.9～6.7 cm，平均(4.6±1.3)cm；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌25例，腺癌3例，腺鱗癌1例。B組年齡33～64歲，平均(50.2±12.4)歲，F(xiàn)IGO分期：ⅠB2期12例，ⅡA2期9例，ⅡB1期8例；腫瘤直徑1.9～6.7 cm，平均(4.6±1.3)cm；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌25例，腺癌3例，腺鱗癌1例。兩組的年齡、FIGO分期、腫瘤大小、病理類型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)宮頸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考人民衛(wèi)生出版社《婦產(chǎn)科學(xué)》第8版的標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡小于65歲；(3)經(jīng)宮頸活檢病理學(xué)檢查證實(shí)；(4)FIGO分期：ⅠB2期～ⅡA2期；(5)治療前獲得研究對象的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重的內(nèi)科疾病、肝腎功能障礙；(2)伴有其他部位惡性腫瘤；(3)對本研究涉及的藥物過敏；(4)有嚴(yán)重的內(nèi)外科并發(fā)癥，存在手術(shù)禁忌。

1.2方法

1.2.1新輔助化療方法 兩組患者入院后立即完善相關(guān)檢查,排除化療禁忌。A組患者首先給予80 mg/m2的安素泰紫杉醇注射液(澳大利亞Hospira公司，進(jìn)口藥品注冊證號(hào)H20090175)進(jìn)行靜脈滴注，并給予80 mg/m2的洛鉑(海南長安國際制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字號(hào)H20050309)進(jìn)行靜脈滴注。B組患者首先也給予80 mg/m2的多西紫杉醇，并給予80 mg/m2的順鉑(貴州漢方制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字號(hào)H20020272)進(jìn)行靜脈滴注?；煹倪^程中維持電解質(zhì)酸堿平衡，注意水化、保肝、解毒等對癥治療，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)立即停止化療，總化療周期為3個(gè)周期。

1.2.2血清腫瘤標(biāo)記物檢查方法 取凍存患者血清保存液體，25 000 r/min離心30 min，每3.0毫升需裂解的樣品中加入0.5 mL的氯仿，進(jìn)行裂解操作,采用無酶的RNA沖洗液進(jìn)行洗滌，再20 000 r/min離心5 min，得到血清細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)、鱗狀上皮癌抗原(SCCAg)，CYFRA21-1采用RNA逆轉(zhuǎn)錄進(jìn)行復(fù)制后萃取化驗(yàn)，SCCAg采用抗原-抗體結(jié)合法進(jìn)行檢測。檢測并對比兩組患者化療前、化療結(jié)束后2周CYFRA21-1和SCCAg的水平。

1.2.3輔助檢查 對白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板進(jìn)行檢測。

1.2.4近期療效評(píng)估 近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：參照實(shí)體瘤治療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。CR：可見病灶完全消失，未出現(xiàn)新病灶，腫瘤標(biāo)記物降至正常范圍；PR：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達(dá)到50%以上；SD：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小小于50%，增大小于25%；PD：患者出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)病灶的腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積大于25%；緩解率=(CR+PR)/本組樣本量×100%，總有效率=(CR+PR+SD)/本組樣本量×100%。毒副反應(yīng)參照WHO毒副反應(yīng)5級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，0度：無毒副作用；Ⅰ度：輕度反應(yīng)；Ⅱ度：中度毒副反應(yīng)；Ⅲ度：重度毒副反應(yīng)；Ⅳ度：有嚴(yán)重的并發(fā)癥。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者的近期療效比較 A組患者的緩解率82.76%、總有效率100.00%；B組患者的緩解率68.97%，總有效率96.55%，兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者的近期療效比較

2.2兩組患者的血清腫瘤標(biāo)記物水平比較 A、B組CYFRA21-1、SCCAg化療后較化療前均明顯降低(P<0.05);但A組患者的血清CYFRA21-1、SCCAg水平與B組患者比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者的血清腫瘤標(biāo)記物水平比較

a:P<0.05，與本組化療前比較

2.3兩組患者的毒副作用發(fā)生率比較 化療過程中，A組患者的惡心嘔吐、腹瀉發(fā)生率分別為17.24%、6.90%，B組患者的惡心嘔吐、腹瀉發(fā)生率分別為48.28%、31.03%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板降低，肝功能損害，腎損傷，周圍神經(jīng)炎的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者的毒副作用發(fā)生率比較[n(%)]

2.4兩組患者3年隨訪情況比較 對兩組患者進(jìn)行為期36個(gè)月的隨訪，B組有1例患者失訪；A組總生存率為68.97%(20/29)、B組患者的總生存率為62.07%(18/29)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.305，P=0.581)；兩組患者的生存函數(shù)曲線分析，生存時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.381，P=0.537),見圖1。

圖1 兩組患者的生存函數(shù)曲線

3 討 論

宮頸癌每年新發(fā)病例在世界范圍內(nèi)約為50萬例，病死率達(dá)50%。對于女性而言，是最高發(fā)及最致命的惡性疾病[5]。宮頸早期巨大癌及局部晚期浸潤癌有一定手術(shù)難度，術(shù)前進(jìn)行先期化療可使腫瘤體積縮小或消失，提高手術(shù)切除率和徹底切除率，改善預(yù)后，延長患者的無瘤間期，使生存率有所提高。其中紫杉聯(lián)合鉑類方案是循證醫(yī)學(xué)研究充分肯定的一線化療方案[6-7]。采用紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物對宮頸癌患者進(jìn)行先期化療時(shí)，能有效改善腫瘤細(xì)胞對紫杉醇的耐藥性，使紫杉醇發(fā)揮殺滅腫瘤細(xì)胞的功能，維持在癌細(xì)胞中的有效血藥濃度[8-9]。

第1代和第2代鉑類易在腎臟積聚，并導(dǎo)致腎臟毒性反應(yīng)。腎毒性和鉑類藥物的種類密切關(guān)系，順鉑是鉑類藥物中能引起較為嚴(yán)重腎毒性的一種類型，大量的順鉑在體內(nèi)積累后會(huì)導(dǎo)致腎功能不全[10]。在晚期宮頸癌化療中使用順鉑治療的患者，其腎損傷的發(fā)生率超過25%，嚴(yán)重影響患者的腎功能。第3代代表藥物洛鉑明顯優(yōu)于順鉑，對腎臟的損傷性較小[11]，其主要藥理作用為:具有對腫瘤細(xì)胞烷基化作用，能將腫瘤細(xì)胞聚集成團(tuán)，并能對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生收縮作用，直至腫瘤細(xì)胞自身裂解死亡，對人類腫瘤細(xì)胞系具有一定的細(xì)胞毒性作用，類似于順鉑的腫瘤抑制效果但效果更強(qiáng)，且對人體正常細(xì)胞具有識(shí)別保護(hù)作用，不攻擊人體正常組織細(xì)胞[12]。洛鉑通常不具腎毒性，一般不需要水化，但對脫水尿少患者應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充水分，洛鉑也沒有順鉑常見的神經(jīng)毒性及耳毒性，惡心嘔吐比順鉑輕。洛鉑的劑量限制性毒性為血小板減少，其發(fā)生率與嚴(yán)重程度與卡鉑相近，僅適用于基礎(chǔ)血小板在100×109/L以上的患者，使用劑量不得超過50 mg/m2，每3周1次。用藥過程中需嚴(yán)密監(jiān)測血常規(guī)及出血癥狀，對原已有出血傾向的患者，包括活動(dòng)性潰瘍病及癌癥病灶有出血危險(xiǎn)者，應(yīng)慎重考慮或避免使用[11-12]。在靜脈注射后，血液中的藥物濃度維持在基礎(chǔ)水平，血液中幾乎沒有洛鉑的代謝物，不會(huì)隨血液循環(huán)回流到身體各處組織器官，具有選擇性殺傷作用[13]。在數(shù)小時(shí)后，體內(nèi)血液循環(huán)和血清蛋白結(jié)合的總洛鉑濃度僅為2.5%，這說明洛鉑對血液中白細(xì)胞、血小板無毒害作用，血液運(yùn)輸氧能力仍處于正常水平[14]。當(dāng)紫杉醇與洛鉑進(jìn)行聯(lián)合時(shí)，能干擾宮頸癌細(xì)胞進(jìn)行基因表達(dá)和傳代增殖，從而不能完成癌細(xì)胞基因傳遞，導(dǎo)致癌細(xì)胞發(fā)生異常生理改變，而發(fā)生裂解死亡[15]。

本研究結(jié)果顯示，紫杉醇聯(lián)合該兩種藥物對LACC患者行先期化療3個(gè)療程，患者的緩解率、總有效率及血清中相關(guān)腫瘤標(biāo)記物水平化療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合該兩種藥物均能殺滅腫瘤細(xì)胞，可抑制癌細(xì)胞增殖、生長和表達(dá)，說明應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合洛鉑或順鉑對患者治療效果相當(dāng)。本研究結(jié)果還顯示，紫杉醇聯(lián)合洛鉑治療中，患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)如惡心嘔吐及腹瀉的發(fā)生率較B組明顯降低，而血液系統(tǒng)、肝腎功能的影響及周圍神經(jīng)炎等化療不良反應(yīng)的發(fā)生接近順鉑使用后所產(chǎn)生的藥物毒副反應(yīng)情況。因此A組中胃腸道發(fā)生的毒副作用較低，不良反應(yīng)小，能更好地提高患者化療的依從性及耐受性。本研究還對兩組患者生存率進(jìn)行評(píng)價(jià)，兩組患者均能達(dá)到較高的生存率，能對LACC宮頸癌患者起到較好的治療效果。

綜上所述，紫杉醇聯(lián)合洛鉑在LACC患者術(shù)前新輔助化療中與紫杉醇聯(lián)合順鉑的治療效果相當(dāng)，但是相對毒副反應(yīng)發(fā)生率更低，有利于提高患者的治療依從性。洛鉑作為第3代鉑類抗腫瘤藥物，具有水溶性好，抗瘤譜廣，抗腫瘤性強(qiáng)，與其他鉑類藥物無交叉耐藥及毒副作用輕的特點(diǎn)，已經(jīng)顯示出明顯優(yōu)勢。由于目前僅在中國市場上市，尤其對婦科腫瘤新的適應(yīng)證研究才剛剛起步，其遠(yuǎn)期療效還需要進(jìn)一步大樣本臨床隨機(jī)研究證實(shí)。

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