阿爾茨海默病患者腦白質(zhì)病變與精神行為癥狀的研究

沐楠 潘集陽 吳華旺 鄒燦芳 劉文滔 馬萍

1廣州市惠愛醫(yī)院（廣州510370）；2暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神科（廣州 510632）

近年來血管因素在阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）發(fā)病機制中的作用越來越受到重視，基礎(chǔ)研究提示AD中血管病變主要以微血管為主［1?2］。微血管缺血病變可能影響癡呆的認知癥狀和精神行為癥狀［3］。在MRI上，白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity，WMH）已經(jīng)證實是白質(zhì)病變可靠的生物標志物［4］。目前文獻［3?5］報告腦白質(zhì)病變與BPSD的關(guān)系仍不一致且國內(nèi)鮮見。本研究探討不同嚴重程度腦白質(zhì)高信號的阿爾茨海默病患者伴發(fā)的精神行為癥狀以及認知功能的差異，為伴有明顯精神行為癥狀的AD患者臨床防治提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 37例阿爾茨海默病研究對象來源于廣州市惠愛醫(yī)院老年科門診和住院患者。入組標準：符合美國精神病協(xié)會精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版修訂版（DSM?IV?R）癡呆診斷標準［6］；符合美國國立神經(jīng)病語言障礙卒中研究所和阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會工作組（NINCDS?ADRDA）的阿爾茨海默病診斷標準［7］；且目前的幻覺、妄想或激越行為等精神行為癥狀影響患者的社會功能。排除標準：患有其他精神障礙，如精神分裂癥、分裂情感障礙、妄想性障礙、情感障礙、酒精等精神活性物質(zhì)依賴等疾病中任一個。根據(jù)Fazekas等級評分法［8］，將患者分為無?輕度WMH組和中?重度WMH組。方案經(jīng)本院倫理委員會審批通過。入組患者和/或監(jiān)護人簽署知情同意書。其中無?輕度WMH組14例，中?重度WMH組23例。年齡，教育年限，病程等一般資料見表1。

表1 無?輕度WMH和中?重度WMH組間一般資料，NPI，MMSE和ADAS?cog評定結(jié)果的比較Tab.1 Comparison of the evaluation results of general data，NPI，MMSE and ADAS?cog between Non?Mild group and Moderate?Severe group

1.2 MRI白質(zhì)高信號的評估方法 對于符合入組標準的阿爾茨海默病患者在本院MRI室進行3.0 T MRI儀檢查，包括T1，T2加權(quán)相，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）。（注：對于入組前1年以內(nèi)的本院MRI保存有完整影像資料有效 ，包括T1、T2和FLAIR相）。白質(zhì)高信號（WMH）采用Fazekas量表評分分級。WMH分級：無，輕度（1～2分）；中度（3～4分）；重度（5～ 6分）［9］。影像學(xué)評價和數(shù)據(jù)處理由相影像專業(yè)人員完成，且不了解被試者臨床資料，以避免偏倚。

1.3 精神行為癥狀和認知功能的評估方法 所有入組患者由專業(yè)醫(yī)生進行臨床病史和一般資料采集、體格檢查、神經(jīng)系統(tǒng)檢查、精神檢查和臨床診斷。由經(jīng)過培訓(xùn)的量表測評員進行神經(jīng)精神科問卷（NPI）［9?10］、簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）和阿爾茨海默病評定量表?認知部分（ADAS?cog）檢查［11］。測評時間點包括基線和入組隨訪4周末。4周中患者按照病情接受正規(guī)系統(tǒng)治療。NPI包括12種常見的行為障礙，由照料者回答，評定過去4周內(nèi)的癥狀發(fā)生頻率、嚴重程度和照料者苦惱程度。MMSE為最常用的認知功能篩查工具。ADAS?cog常用于AD的臨床藥物實驗中認知功能的療效評估，系統(tǒng)評價記憶力、定向力、語言、實踐能力和注意力等方面情況，評分范圍0～70分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 所有資料均采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件處理。計量資料采用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，對于變量之間的關(guān)聯(lián)分析采用相關(guān)分析等。顯著性標準采用P＜0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料的比較 無?輕度WMH組和中?重度WMH組組間一般資料的比較發(fā)現(xiàn)，兩組年齡差異有統(tǒng)計學(xué)意義，分別為（71.3±12.5）歲和（78.7±6.1）歲，后者的年齡大于前者，提示增齡帶來更嚴重的腦白質(zhì)病變。余項性別、教育年限和病程無顯著性差異。見表1。

2.2 MRI腦白質(zhì)高信號的評定結(jié)果 白質(zhì)高信號（WMH）采用Fazekas量表評分分級。WMH分級：無，輕度（1～2分）；中度（3～4分）；重度（5～6分）。Fazekas量表（0～6分）：將腦室旁和深部白質(zhì)病變分開評分。兩部分分數(shù)相加計算總分［8］。經(jīng)影像學(xué)專業(yè)人員評估，F(xiàn)azekas量表評分0～2分共14人，為無?輕度WMH組；評分3～6分共23人，為中?重度WMH組。部分MRI截圖見圖1，圖2和圖3。

2.3 組間精神行為癥狀和認知功能評定結(jié)果的比較 無?輕度WMH組和中?重度WMH兩組間量表NPI，MMSE和ADAS?cog評定結(jié)果的比較發(fā)現(xiàn)，NPI基線和NPI 4周評分兩組間均有顯著性差異，中?重度組評分高于無?輕度組（P＜0.05），提示中重度組精神行為癥狀的出現(xiàn)頻度高于無輕度組。但NPI基線?4周變化值則無統(tǒng)計學(xué)差異，余項MMSE和ADAS?cog評分和改變值也均無顯著性差異（P＞0.05）。提示腦白質(zhì)高信號的嚴重程度可能與精神行為癥狀有關(guān)。程度嚴重的腦白質(zhì)病變可能出現(xiàn)更多的精神行為癥狀。見表1。

2.4 腦白質(zhì)病變嚴重程度評分和多因素的相關(guān)分析 表1結(jié)果顯示不同的腦白質(zhì)病變嚴重程度患者年齡、基線NPI評分、4周NPI評分的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。進一步對37例AD患者腦白質(zhì)高信號嚴重程度Fazekas評分和年齡、NPI基線評分、NPI 4周評分進行偏相關(guān)分析。結(jié)果顯示去除年齡的影響，腦白質(zhì)高信號嚴重程度評分與NPI基線評分（r=0.346，P=0.042）顯著相關(guān)，而與NPI 4周評分相關(guān)不顯著（r=0.256，P=0.238）。去除NPI基線評分的影響，AD患者腦白質(zhì)高信號嚴重程度Fazekas評分和年齡相關(guān)不顯著（r=0.306，P=0.074）。結(jié)果提示在去除年齡影響的基礎(chǔ)上，AD患者腦白質(zhì)病變嚴重程度仍與其精神行為癥狀嚴重程度有關(guān)聯(lián)。

圖1 AD患者MRI輕度WMH影像Fig.1 Mild WMH images of MRI in AD patients

圖2 AD患者MRI中度WMH影像Fig.2 Moderate WMH images of MRI in AD patients

圖3 AD患者MRI重度WMH影像Fig.3 Severe WMH images of MRI in AD patients

3 討論

全世界AD患者約有4 000萬，AD作為癡呆最常見的病因，仍然被定義為以淀粉樣蛋白和tau共同存在為特征，但目前病因方面的觀點正由傳統(tǒng)的淀粉樣蛋白假說的線性致病轉(zhuǎn)向其他方面［12?13］。逐漸增多的研究提示AD腦中普遍存在微血管病變，主要包括腦白質(zhì)損害、腦淀粉樣血管病變、腦部微出血、腔隙性腦梗死、血?腦脊液屏障的破壞等［2，14］。

腦白質(zhì)病變，或稱腦白質(zhì)損害，腦白質(zhì)缺血性表現(xiàn)在老人中很常見。精神行為癥狀是癡呆臨床癥狀的重要組成部分［15］。目前文獻［16］報告腦白質(zhì)病變和BPSD的關(guān)系的國外研究不多，且有爭議，國內(nèi)鮮見。本研究結(jié)果顯示無?輕度WMH組（14例）和中?重度WMH組（23例）組間年齡差異有統(tǒng)計學(xué)意義，分別為（71.3±12.5）歲和（78.7±6.1）歲，提示增齡帶來更嚴重的腦白質(zhì)病變，與歐洲LADIS研究結(jié)果一致。

本項目結(jié)果還顯示無?輕度WMH組和中?重度WMH兩組間NPI基線評分和4周評分有統(tǒng)計學(xué)差異，提示中重度WMH組精神行為癥狀的NPI總分高于無輕度WMH組。但NPI基線?4周變化值則差異無統(tǒng)計學(xué)意義。余項MMSE和ADAS?cog評分和變化值均無顯著性差異。相關(guān)分析結(jié)果進一步顯示在去除年齡影響的基礎(chǔ)上，AD患者腦白質(zhì)病變嚴重程度仍與其精神行為癥狀嚴重程度有關(guān)聯(lián)。提示AD患者腦白質(zhì)病變嚴重程度可能是獨立于年齡之外的精神行為癥狀的關(guān)聯(lián)因素，程度嚴重的腦白質(zhì)病變患者可能出現(xiàn)更多更重的精神行為癥狀。國外有研究報告也支持本研究觀點［3?4］，但也有研究未發(fā)現(xiàn)兩者有關(guān)［5］。MOGHEK?AR等［17］的病理學(xué)研究表明，腦白質(zhì)病變在AD發(fā)病過程中具有重要作用。AD腦白質(zhì)損害多發(fā)生于腦室周圍和皮質(zhì)下白質(zhì)，腦室周圍白質(zhì)損害可能與腦脊液流通障礙相關(guān)，皮質(zhì)下白質(zhì)損害多因相應(yīng)白質(zhì)供血區(qū)小動脈硬化和組織缺氧造成，也有研究［18］認為AD腦白質(zhì)損害是相應(yīng)供血區(qū)動脈嚴重的腦血管淀粉樣變導(dǎo)致。

2016年P(guān)HILIP等［12］報告年齡特異性AD發(fā)病率在過去20年有所下降，1990年隊列較2000年隊列約低24%，可能由于對心腦血管疾病風(fēng)險因素的干預(yù)。本研究也支持腦白質(zhì)病變對BPSD的影響，這對BPSD患者的臨床管理有實際意義，提示對血管風(fēng)險因素的管理可能對AD有較大益處。這些血管性風(fēng)險因素的管理包括：控制高血壓、適當(dāng)體力活動、飲食結(jié)構(gòu)合理、戒煙和適量飲酒、控制房顫、釋放壓力、控制糖尿病、血脂和體重等［19］。本項目局限是小樣本研究，采用MRI影像技術(shù)對腦白質(zhì)病變進行粗略的定性研究，要深入闡明問題，進一步研究仍需擴大樣本量，采用基于體素的形態(tài)學(xué)測量方法對腦白質(zhì)病變進行定位和定量研究，以及對于具體癥狀，如淡漠、激越、抑郁等進行評估。

綜上所述，AD患者腦白質(zhì)病變嚴重程度對其精神行為癥狀有一定影響，提示在BPSD患者臨床管理中，重視對血管風(fēng)險因素的干預(yù)可以帶來益處。

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