探究聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子對(duì)化療相關(guān)性粒細(xì)胞減少骨髓抑制的預(yù)防效果

周弦

(海軍安慶醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 安慶 246003)

中性粒細(xì)胞減少是化療藥物引起的最常見的并發(fā)癥，藥物作為半抗原刺激體內(nèi)骨髓抑制相關(guān)抗體造成[1]。中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)ANC低于(1.8～2.0)×109/L稱為中性粒細(xì)胞減少，低于(0.5～1.0)×109/L稱為中性粒細(xì)胞缺乏，往往伴有難以控制的感染。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)為預(yù)防化療后中性粒細(xì)胞減少的傳統(tǒng)藥物，療效肯定，副作用少，但半衰期短，需每日1次給藥。新瑞白(PEG-rhG-CSF)是一種長(zhǎng)效的rhG-CSF，半衰期為46～62 h，只需每周期1次。由于其使用方便，目前已在歐美國(guó)家上市并廣泛應(yīng)用于臨床，銷量超過rhG-CSF。我國(guó)自主研發(fā)的適用于東方人群的PEG-rhG-CSF(新瑞白)，并在2010年先于日本、韓國(guó)完成了2、3期臨床對(duì)照試驗(yàn)但有關(guān)此藥的療效研究大多數(shù)來(lái)源于歐洲國(guó)家，我國(guó)的多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)較少[2]。本次研究為單中心隨機(jī)對(duì)照研究，旨在為新瑞白對(duì)預(yù)防東方癌癥人群化療后粒細(xì)胞減少的有效性及安全性提供理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年8月至2017年8月于海軍安慶醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的惡性腫瘤患者100例為研究對(duì)象，所有患者均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診。100例患者中男性56例，女性44例，年齡42～81歲，平均(63.5+12.4)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～75歲；(2)近3個(gè)月未接受化療，近6個(gè)月未接受放療；(3)本次計(jì)劃接受2個(gè)周期化療，化療方案相同；(4)除化療藥物外，無(wú)其他可能引起骨髓抑制的病因；(5)外周血象、肝腎功能正常；(6)對(duì)本次研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并難以控制的感染；(2)接受過器官或骨髓移植；(3)乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓轉(zhuǎn)移瘤、血液系統(tǒng)疾病；(4)不滿足納入標(biāo)準(zhǔn)。本次研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)認(rèn)證批準(zhǔn)。根據(jù)腫瘤分期及類型選擇以下化療方案之一：PC(紫杉醇/卡鉑)；AC(多柔比星/環(huán)磷酰胺)；PA(紫杉醇/多柔比星)；CHOP(環(huán)磷酰胺/多柔比星/長(zhǎng)春新堿/強(qiáng)的松)。

1.2 研究方法

采用自身交叉對(duì)照研究方法。將入選的100例患者隨機(jī)分為兩組，每組50例。第1組第1周期為實(shí)驗(yàn)周期，給予PEG-rhG-CSF，第2周期為對(duì)照周期，給予rhG-CSF；第2組第1周期為對(duì)照周期，給予rhG-CSF，第2周期為實(shí)驗(yàn)周期，給予PEG-rhG-CSF。第1組男性27例，女性23例，年齡44～81歲，平均(64.1+13.8)，其中肺癌22例，肝癌11例，直結(jié)腸癌7例，胃癌6例，乳腺癌4例；第2組男性29例，女性21例，年齡41～78歲，平均(61.5+12.4)，其中肺癌21例，肝癌13例，直結(jié)腸癌6例，胃癌6例，乳腺癌4例。兩組患者年齡、性別、癌癥種類等一般臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 藥物使用方法

試驗(yàn)藥：PEG-rhG-CSF(新瑞白 齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20150013)，規(guī)格：1.35×108IU(3.0 mg)∶1.0 mL(安瓿)；對(duì)照藥：rhG-CSF(惠而血 協(xié)和發(fā)酵麒麟公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S200100631)，規(guī)格：150 μg/0.5 mL。用法：于化療周期第3d給予PEG-rhG-CSF 100 μg/kg皮下注射或化療周期第3 d開始給予rhG-CSF 5 μg/kg日1次皮下注射，直至外周血ANC降至最低值后，連續(xù)兩次≥5.0×109/L或1次≥10.0×109/L，或持續(xù)皮下注射14 d[3]。

1.4 觀察指標(biāo)

分別于2次化療周期的第3、5、7、9、11、13、17、21天檢測(cè)外周血象，記錄ANC<1.5×109/L和ANC<0.5×109/L發(fā)生率，ANC<0.5×109/L持續(xù)時(shí)間，抗生素使用率和藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率，相關(guān)藥物不良反應(yīng)參照參考文獻(xiàn)[4]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩種藥物臨床療效對(duì)比

在各化療周期和總化療周期中，PEG-rhG-CSF組與rhG-CSF組患者ANC<1.5×109/L發(fā)生率、ANC<0.5×109/L發(fā)生率、ANC<0.5×109/L持續(xù)時(shí)間、抗生素使用率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 兩種藥物預(yù)防使用后ANC動(dòng)態(tài)變化

接受預(yù)防性藥物治療后患者外周血ANC動(dòng)態(tài)變化見表2，PEG-rhG-CSF組與rhG-CSF組治療過程中ANC最低值均出現(xiàn)在化療第7天，分別為(6.8+2.4)×109/L和(7.3+3.5)×109/L，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.42，P=0.109)(表2)。

2.3 兩種藥物不良反應(yīng)

PEG-rhG-CSF組與rhG-CSF組藥物相關(guān)不良反應(yīng)總發(fā)病率分別為26.0%和31.0%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.85，P=0.289)；骨痛為藥物最相關(guān)和常見不良反應(yīng)，PEG-rhG-CSF組與rhG-CSF組骨痛發(fā)生率分別為11.0%和10.0%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.66，P=0.344)。其他不良反應(yīng)發(fā)病率較低，見表3。

表1 PEG-rhG-CSF與rhG-CSF預(yù)防性使用的效果

時(shí)間PEG(n=100)rhG-CSF(n=100)t值P值第3天4.7+1.95.1+1.21.660.339第5天27.4+5.821.5+6.26.730.023第7天6.8+2.47.3+3.52.420.109第9天11.4+7.710.3+8.63.170.075第11天10.2+5.516.8+8.412.760.001第13天9.7+2.917.5+12.414.520.001第17天6.4+2.16.9+8.21.260.452第21天5.3+1.83.4+2.68.240.012

表3 PEG-rhG-CSF與rhG-CSF藥物相關(guān)不良反應(yīng)比較[n(%)]

不良反應(yīng)PEG(n=100)第1周期第2周期總計(jì)rhG-CSF(n=100)第1周期第2周期總計(jì)χ2值P值骨痛5611(11.0)7310(10.0)1.660.344發(fā)熱112(2.0)202(2.0)0.980.761皮疹202(2.0)123(3.0)1.160.525頭暈眼花123(3.0)224(4.0)1.390.423心悸胸悶000101(1.0)--乏力246(6.0)347(7.0)1.840.289潮熱出汗202(2.0)134(4.0)1.970.277總計(jì)26(26.0)31(31.0)1.850.289

3 討論

惡性腫瘤患者化療藥物引起的骨髓抑制常常為被動(dòng)終止化療最常見的原因，其中粒細(xì)胞減少或缺乏最為常見，外周血ANC在成人低于2×109/L，稱為粒細(xì)胞減少癥。ANC低于0.5×109/L，稱為粒細(xì)胞缺乏癥，嚴(yán)重者可造成難治性感染[5]。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)可選擇性地作用于粒祖細(xì)胞，促進(jìn)其增殖、分化、定型與成熟細(xì)胞功能活化，加速粒細(xì)胞由骨髓向外周轉(zhuǎn)化[6]，大量臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)rhG-CSF用于預(yù)防化療藥物相關(guān)性粒細(xì)胞減少癥安全且有效[7]。rhG-CSF的缺點(diǎn)在于其有效成分為蛋白質(zhì)，半衰期僅為3～4 h，易被體內(nèi)肝酶水解，因此為維持其血藥濃度，需要在化療過程中每日一次連續(xù)給藥[8]。

聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)為rhG-CSF的有效成分與20 KD聚乙二醇交聯(lián)純化獲得，與rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF能降低血漿清除率，顯著延長(zhǎng)半衰期，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，PEG-rhG-CSF在使用時(shí)只需在每次化療周期的第3 d皮下注射1次即可維持整個(gè)化療周期的血藥濃度[9-10]。本研究通過對(duì)比新藥與傳統(tǒng)藥的療效和不良反應(yīng)，探究其臨床應(yīng)用價(jià)值。100例惡性腫瘤化療患者均觀察兩個(gè)化療周期，PEG-rhG-CSF組每周期1次給藥，rhG-CSF組每日1次給藥，連續(xù)14 d。結(jié)果顯示在各化療周期和總化療中期中，PEG-rhG-CSF組與rhG-CSF組患者ANC<1.5×109/L發(fā)生率、ANC<0.5×109/L發(fā)生率、ANC<0.5×109/L持續(xù)時(shí)間、抗生素使用率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率及抗生素使用率在總化療周期中均未超過5%，這與我國(guó)2、3期臨床對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果高度一致。歐洲PEG-rhG-CSF經(jīng)典的臨床3期研究選擇乳腺癌患者為研究對(duì)象，亦得出藥物有效性與rhG-CSF組無(wú)差別的結(jié)論，但兩組總化療周期粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率為9.4%和9.8%，抗生素使用率為14.5%和13.2%，推測(cè)原因可能為其選擇的乳腺癌化療方案中多西他賽、多柔比星均為重度骨髓抑制藥物[11]，而本次研究采取了常規(guī)化療方案，也進(jìn)一步證實(shí)了PEG-rhG-CSF對(duì)輕～重度骨髓抑制均有較好的療效。此外，也說明預(yù)防性用藥時(shí)，PEG-rhG-CSF 1劑給藥與rhG-CSF連續(xù)給藥效果相當(dāng)[12]。

對(duì)于兩組預(yù)防性用藥后外周血ANC動(dòng)態(tài)變化，PEG-rhG-CSF組與rhG-CSF組化療周期中ANC最低值均出現(xiàn)在化療第7天，分別為(6.8+2.4)×109/L和(7.3+3.5)×109/L，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.42，P=0.109)，縱觀表2可見PEG-rhG-CSF組患者ANC波動(dòng)幅度更小，化療周期末ANC高于rhG-CSF組，說明半衰期長(zhǎng)的PEG-rhG-CSF可使體內(nèi)藥物濃度更穩(wěn)定，藥代動(dòng)力學(xué)曲線上沒有明顯波峰波谷，因此受化療藥物影響較小，這也是PEG-rhG-CSF優(yōu)于rhG-CSF的主要體現(xiàn)[13]。

在不良反應(yīng)方面，PEG-rhG-CSF與rhG-CSF各個(gè)不良反應(yīng)及總不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩者最常見的不良反應(yīng)均為骨骼肌肉痛，發(fā)生率分別為11.0%和10.0%，與劉鵬等[14]的1期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)論相符。

綜上所述，預(yù)防性用藥時(shí)，新瑞白1劑給藥與rhG-CSF連續(xù)給藥效果相當(dāng)，不良反應(yīng)少，與rhG-CSF相比半衰期長(zhǎng)，血藥濃度穩(wěn)定，是預(yù)防惡性腫瘤患者化療后粒細(xì)胞減少的新選擇，值得臨床推廣。

參考文獻(xiàn)

[1] Crawford J,Rodgers GM.Treatment strategies for myeloid growth factors and intravenous iron:when,what,and how[J].J Natl Compr Canc Netw,2014,12(5 Suppl):821-824.

[2] Rofail P,Tadros M,Ywakim R,etal.Pegfilgrastim: a review of the pharmacoeconomics for chemotherapy-induced neutropenia[J].Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res,2012,12(6):699-709.

[3] Shin KH,Lim KS,Lee H,etal.An assessment of the pharmacokinetics,pharmacodynamics,and tolerability of GCPGC,a novel pegylated granulocyte colony-stimulating factor(G-CSF),in healthy subjects[J].Invest New Drugs,2014,32(4):636-643.

[4] 楊晟,何小慧,石遠(yuǎn)凱.聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子研究與應(yīng)用概況[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2005,40(17):1281-1285.

[5] 楊晟,何小慧,劉鵬,等.聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子預(yù)防化療后中性粒細(xì)胞減少的有效性分析[J].中國(guó)腫瘤臨床,2015,42(12):626-631.

[6] 鄧新立,黃文榮,叢玉隆,等.重組人粒細(xì)胞集落刺激因子對(duì)中性粒細(xì)胞及其表面分子表達(dá)的影響[J].臨床檢驗(yàn)雜志,2006,24 (4):262-263.

[7] Pawloski PA,Larsen M,Thoresen A,etal.Pegfilgrastim use and bone pain:a cohort study of community-based cancer patients[J].JOncol Pharm Pract,2016,22(3):423-429.

[8] 石遠(yuǎn)凱,許建萍,吳昌平,等.聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子預(yù)防化療后中性粒細(xì)胞減少癥的多中心上市后臨床研究[J].中國(guó)腫瘤臨床,2017,44(14):679-683.

[9] 張明,蘭海濤,陳琳.聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子預(yù)防化療后粒細(xì)胞減少臨床觀察[J].中國(guó)新藥雜志,2014,23(7):815-820.

[10] Chinese Medical Doctor Association oncologist’s branch.China expert guideline on the clinical application of recombinant human granulocyte colony stimulating factor injection in tumor chemotherapy(2015)[J].Natl Med J China,2015,95(37):3001-3003.

[11] Shi YK,Chen Q,Zhu YZ,etal.Pegylatedfilgrastim is comparable with filgrastim as support for commonly used chemotherapy regimens: a multicenter,randomized,crossover phase 3 study[J].Anticancer Drugs,2013,24(6):641-647.

[12] 程幼夫,余微,周進(jìn),等.長(zhǎng)短效重組人粒細(xì)胞刺激因子治療IV度骨髓抑制的療效評(píng)價(jià)和成本效果分析[J].腫瘤預(yù)防與治療,2017,30(4):281-285.

[13] 夏修遠(yuǎn),房文錚,宋洪濤.重組人粒細(xì)胞集落刺激因子預(yù)防腫瘤化療后骨髓抑制的療效分析[J].中南藥學(xué),2012,10(3):229-232.

[14] 劉鵬,石遠(yuǎn)凱,楊晟,等.注射用聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子Ⅰ期臨床試驗(yàn)[J].中國(guó)新藥雜志,2012,21(8):895-898．