黃體酮治療不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的臨床研究及對(duì)IL-10、TGF-β1表達(dá)的影響

石琰 張曉莉 馬媛媛 王秀平

【摘?要】??目的?：?探討黃體酮治療不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的臨床效果及對(duì)IL-10、TGF-β1表達(dá)的影響。方法?：?選取本院2015年1月至2016年6月收治的60例不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者作為研究對(duì)象，按照簡(jiǎn)單隨機(jī)法分為對(duì)照組（采用常規(guī)黃體酮定量進(jìn)行治療）、觀察組（采用黃體酮個(gè)體化用量進(jìn)行治療）。比較兩組患者黃體酮用藥情況、治療效果、妊娠結(jié)局、治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況，以及血清IL-10、TGF-β1水平變化。結(jié)果?：?觀察組黃體總用量及注射天數(shù)明顯低于對(duì)照組（P<0.01）。對(duì)照組治療有效率為90.00%，觀察組治療有效率為96.67%，觀察組治療效果優(yōu)于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。對(duì)兩組孕婦進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)觀察組孕婦孕周明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;且觀察組流產(chǎn)、早產(chǎn)及圍生兒不良結(jié)局發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對(duì)照組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率為30.00%，觀察組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組孕婦治療后血清中IL-10、TGF-β1水平明顯高于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組治療后血清中IL-10、TGF-β1水平明顯高于對(duì)照組，比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論?：?黃體酮治療不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)，采用個(gè)體化治療可提高孕婦保胎成功率，減少黃體酮的用量，降低圍生兒不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)對(duì)機(jī)體免疫耐受具有一定調(diào)節(jié)作用，更適合應(yīng)用于臨床治療。

【關(guān)鍵詞】 ?黃體酮;復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn);療效;白細(xì)胞介素-10;轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)為產(chǎn)科常見(jiàn)的疾病之一，其致病原因多樣復(fù)雜，多發(fā)生于孕12周以內(nèi)，研究發(fā)現(xiàn)，可有染色體異常、免疫功能異常、內(nèi)分泌異常等導(dǎo)致該病發(fā)生，但仍有一些患者無(wú)法明確致病原因[1]。本研究選取60例不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者作為研究對(duì)象，對(duì)黃體酮治療不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的臨床效果進(jìn)行研究，內(nèi)容如下。

1?資料與方法

1.1?臨床資料

本次研究通過(guò)本院道德倫理委員會(huì)的審理批準(zhǔn)，獲得患者及家屬同意，且簽訂知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）患者發(fā)生自然流產(chǎn)次數(shù)≥2次;2）患者經(jīng)宮頸、陰道分泌物檢查，無(wú)生殖道感染;3）近期未進(jìn)行免疫治療;4）Torch檢查結(jié)果為陰性;5）夫婦雙方染色體正常;6）患者生殖道無(wú)畸形。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）患者伴有內(nèi)分泌性疾病，如糖尿病、甲狀腺功能異常等;2）患者伴有嚴(yán)重心、肝、腎功能損害者;3）患者依從性較差，不愿意配合者。根據(jù)以上納入排除標(biāo)準(zhǔn)，選取本院2015年1月至2016年6月收治的60例不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者作為研究對(duì)象，按照簡(jiǎn)單隨機(jī)法分為對(duì)照組、觀察組，對(duì)照組采用常規(guī)肌肉注射定量黃體酮進(jìn)行治療，觀察組依據(jù)每周孕酮檢查結(jié)果調(diào)整黃體酮用量進(jìn)行治療。兩組患者的年齡、流產(chǎn)次數(shù)等一般情況均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），可以進(jìn)行比較分析。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

1.2?方法

1.2.1?治療方法?1）對(duì)照組：采用常規(guī)肌肉注射定量黃體酮進(jìn)行治療。?入組孕婦臥床休息，予以維生素E膠丸（杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)新五豐藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H33021737）0.1g/次，2次/日;每日常規(guī)肌肉注射黃體酮（浙江仙琚制藥股份有限公司，?國(guó)藥準(zhǔn)字：H33020828）40mg/次，1次/日，至孕12周停藥。2）觀察組：依據(jù)每周孕酮檢查結(jié)果調(diào)整黃體酮用量進(jìn)行治療。入組孕婦臥床休息，予以維生素E膠丸（杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)新五豐藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H33021737）0.1g/次，2次/日;并依據(jù)每周孕酮檢測(cè)結(jié)果予以不同量黃體酮治療，至孕12周停藥。黃體酮調(diào)整方案：1）當(dāng)孕酮≥30ng/mL時(shí)，不予以黃體酮治療;2）當(dāng)30ng/mL>孕酮≥25ng/mL時(shí)，予以20mg/d黃體酮肌肉注射;3）當(dāng)25ng/mL>孕酮≥20ng/mL時(shí)，予以40mg/d黃體酮肌肉注射;4）當(dāng)20ng/mL>孕酮時(shí)，予以60mg/d黃體酮肌肉注射。

1.2.2?血清IL-10、TGF-β1含量測(cè)定?患者于治療前（妊娠5周末）及治療后（妊娠12周末），采集患者空腹靜脈血3mL，3000r/min 10min分離得到血清，以100μL/管進(jìn)行分裝，-80℃條件保存待測(cè)。采用雙抗體夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定血清IL-10、TGF-β1水平，IL-10、TGF-β1試劑盒由福州藍(lán)圖生物科技有限公司提供，操作步驟按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3?觀察指標(biāo)

1）兩組患者治療后黃體酮總用量及注射天數(shù)。

2）治療效果評(píng)價(jià)：顯效：患者陰道血流明顯較少或停止，腰腹疼痛明顯減輕或消失，血HCG值持續(xù)升高，B超檢查結(jié)果示子宮大小及胎兒發(fā)育復(fù)合孕周，且12周時(shí)胎兒發(fā)育正常;有效：治療后，陰道流血減少，腰腹疼痛減輕，經(jīng)B超檢查為正常妊娠;無(wú)效：治療2周后，患者腰腹疼痛加重，陰道流血未見(jiàn)減少或流血量增加，經(jīng)檢查提示胚胎發(fā)育不良，甚至出現(xiàn)流產(chǎn)。

3）妊娠結(jié)局評(píng)價(jià)：對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪，記錄分娩孕周、流產(chǎn)、早產(chǎn)、圍生兒不良結(jié)局（包括圍生兒死亡或患?。?。

4）不良反應(yīng)發(fā)生情況：包括肝腎功能損害、頭痛、頭暈、惡心嘔吐、皮疹、局部硬結(jié)。

5）兩組患者治療前（妊娠5周末）及治療后（妊娠12周末）血清IL-10、TGF-β1含量檢測(cè)結(jié)果。

1.4?統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本次研究所得數(shù)據(jù)均選用SPSS 14.2軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用（??±s?）表示，用t進(jìn)行檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率進(jìn)行描述，行χ2檢驗(yàn)。當(dāng)P<0.05時(shí)表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?兩組患者治療期間黃體酮用藥情況

兩組患者黃體總用量分別為（1836.81±239.23）mg、（1462.24±213.34）mg，注射天數(shù)分別為（43.42±3.47）天、（35.13±5.54）天，觀察組黃體總用量及注射天數(shù)明顯低于對(duì)照組（P<0.01）。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

2.2?兩組患者治療效果比較

對(duì)照組治療有效率為90.00%，觀察組治療有效率為96.67%，觀察組治療效果優(yōu)于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>??0.05）。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。

2.3?兩組患者妊娠結(jié)局比較

對(duì)兩組孕婦進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)觀察組孕婦孕周明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;且觀察組流產(chǎn)、早產(chǎn)及圍生兒不良結(jié)局發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表4。

2.4?兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況

對(duì)照組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率為30.00%，觀察組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表5。

2.5?兩組患者治療前后血清中IL-10、TGF-β1檢測(cè)結(jié)果

兩組孕婦治療后血清中IL-10、TGF-β1水平明顯高于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組治療后血清中IL-10、TGF-β1水平明顯高于對(duì)照組，比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表6。

3?討論

黃體酮為一種卵巢黃體分泌的天然孕激素，其可促進(jìn)子宮內(nèi)膜增厚、子宮腺體及血管增多，增強(qiáng)子宮內(nèi)供血供氧，降低母體的免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)，為孕卵著床提供條件，同時(shí)適量的黃體酮水平也是維持妊娠的必要條件[2]。當(dāng)血清黃體酮水平較低時(shí)，可引起子宮內(nèi)皮發(fā)育遲緩，不能維持正常分泌功能而致先兆流產(chǎn)、胚胎發(fā)育緩慢或停止等。絨毛膜促性腺激素?zé)o激素活性，但可促進(jìn)黃體發(fā)揮生理功能，刺激妊娠黃體分泌雌孕激素，可增加子宮內(nèi)膜的免疫功能，促進(jìn)胚胎發(fā)育。

黃體酮為臨床中常用的安胎藥物，而多數(shù)醫(yī)院采用統(tǒng)一劑量進(jìn)行黃體支持治療，雖然取得一定治療效果，但是研究發(fā)現(xiàn)[3]，?黃體支持治療過(guò)度時(shí)，致機(jī)體過(guò)量黃體酮，可增加胎兒畸形的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本次研究采用個(gè)體化方案治療，給予患者適量黃體酮，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者黃體總用?量分別為（1836.81±239.23）mg、（1462.24±213.34）mg，注射天數(shù)分別為（43.42±3.47）天、（35.13±5.54）天，個(gè)體化治療組黃體總用量及注射天數(shù)明顯低于常規(guī)治療組;常規(guī)治療有效率為90.00%，個(gè)體化治療有效率為96.67%，個(gè)體化治療效果優(yōu)于常規(guī)治療，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;對(duì)兩組孕婦進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)個(gè)體化治療組孕婦孕周明顯長(zhǎng)于常規(guī)治療組，比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;且個(gè)體化治療組流產(chǎn)、早產(chǎn)及圍生兒不良結(jié)局發(fā)生率明顯低于常規(guī)治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果說(shuō)明黃體酮對(duì)于保胎治療效果顯著，在治療時(shí)采用個(gè)體化方案治療，不僅提高患者孕胎時(shí)間，也改善妊娠結(jié)局，更為有效地改善流產(chǎn)癥狀，提高妊娠成功率。另外，黃體酮針劑為油性分子，組織緩慢吸收，可引起皮疹等癥狀[4]。本次研究結(jié)果顯示，常規(guī)治療后不良反應(yīng)發(fā)生率為30.00%，個(gè)體化治療后不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%，個(gè)體化治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于常規(guī)治療組。結(jié)果說(shuō)明，采用個(gè)體化補(bǔ)充孕酮，對(duì)于血清孕酮水平正常者不予以補(bǔ)充孕酮，不僅不影響治療效果，還能夠降低患者不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此，個(gè)體化進(jìn)行孕酮補(bǔ)充值得廣泛應(yīng)用于臨床。

研究發(fā)現(xiàn)，正常生理妊娠與同種異體移植具有一定相似性，胚胎可作為一種同種異體移植，其可在母體中存活并進(jìn)行生長(zhǎng)發(fā)育，可能與胎兒體內(nèi)有父系抗原，對(duì)母體的免疫系統(tǒng)具有一定刺激作用，產(chǎn)生免疫應(yīng)答，當(dāng)母體的免疫系統(tǒng)無(wú)法耐受時(shí)，則可產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)，對(duì)胚胎進(jìn)行排異反應(yīng)，則可發(fā)生不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)。Treg為一種表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子，具有明顯特異性，通過(guò)多種途徑維持自身免疫耐受，起到抗炎功效[5]。在妊娠婦女中，Treg在免疫抑制的誘導(dǎo)中發(fā)揮著重要的作用，Treg功能及數(shù)量的缺陷也是發(fā)生不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的重要原因之一[6]。研究發(fā)現(xiàn)，Treg可調(diào)節(jié)IL-10、TGF-β1的表達(dá)，而發(fā)揮免疫功能，同時(shí)其接觸依賴抑制作用有受IL-10、TGF-β1的調(diào)節(jié)。IL-10作為一種具有生物活性的小分子多肽，在機(jī)體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要的重要，其可誘導(dǎo)產(chǎn)生CD4+、CD25+ Treg細(xì)胞，而CD4+、CD25+ Treg細(xì)胞又可促進(jìn)IL-10的分泌，調(diào)節(jié)母體免疫耐受;TGF-β1可維持CD4+、CD25+ Treg細(xì)胞的功能及數(shù)量，其可誘導(dǎo)CD4+、CD25+ Treg細(xì)胞增生。研究證實(shí)，不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者血清IL-10、TGF-β1明顯低于正常孕婦，同時(shí)正常婦女血清IL-10、TGF-β1水平低于正常妊娠婦女。黃體酮作為天然的孕激素的一種，可補(bǔ)充黃體功能，降低妊娠子宮的興奮性，調(diào)節(jié)母體免疫緩解，進(jìn)而起到一定保胎作用。本研究結(jié)果顯示，兩組孕婦治療后血清中IL-10、TGF-β1水平明顯高于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;個(gè)體化治療后血清中IL-10、TGF-β1水平明顯高于常規(guī)治療后。結(jié)果說(shuō)明，黃體酮通過(guò)對(duì)母體黃體進(jìn)行補(bǔ)充，降低妊娠子宮興奮性，同時(shí)降低外周血相關(guān)免疫因子的分泌，增強(qiáng)母體免疫耐受，發(fā)揮保胎作用。

綜上所述，黃體酮治療不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)，采用個(gè)體化治療可提高孕婦保胎成功率，減少黃體酮的用量，降低圍生兒不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)黃體酮可調(diào)節(jié)母體免疫因子分泌，增強(qiáng)母體免疫耐受，起到保胎作用。因此，采用個(gè)體化進(jìn)行黃體酮治療更適合應(yīng)用于不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] ?符梅，徐克惠.復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)夫婦的病因分析[J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志電子版，2016，12（04）：395-400.

[2] 劉曉菲.黃體酮個(gè)體化治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2015，（06）：91-92.

[3] 程艽，張震宇.正常妊娠與自然流產(chǎn)患者妊娠初期血清孕酮水平變化與黃體支持療效的比較[J].中華全科醫(yī)師雜志，2015，14（04）：269-273.

[4] 王麗君，胡晨，吳江平.黃體功能不全先兆流產(chǎn)的治療及血清孕酮值與治療結(jié)局的相關(guān)性分析[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2015，（01）：40-43.

[5] 陳丹，孟昱時(shí).Th17和Treg細(xì)胞在不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的研究進(jìn)展[J].中國(guó)生育健康雜志，2016，27（03）.

[6] 李貴瑜，王謝桐，邢寶相.早期妊娠和復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)中自然殺傷細(xì)胞和T調(diào)節(jié)細(xì)胞作用進(jìn)展[J].中國(guó)藥業(yè)，2015，（b11）：365-368.