5-羥色胺及其受體拮抗劑在心血管疾病中的研究現(xiàn)狀

聞 松，楊長坤(綜述)，江 平(審校)

(1.河北醫(yī)科大學基礎(chǔ)醫(yī)學院臨床醫(yī)學2017級一大班，河北 石家莊 050017；2.河北醫(yī)科大學藥理學教研室，河北 石家莊 050017)

心血管疾病現(xiàn)已成為全球首位死亡原因[1]，動脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗死、高血壓以及心力衰竭等心血管疾病給人類造成了巨大的健康和經(jīng)濟負擔。外周血管病冠狀動脈疾病患者血漿5-羥色胺(5-hydroxytryptamin，5-HT)水平升高，提示5-HT在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用[2]。研究表明，5-HT主要是通過5-HT受體介導血管內(nèi)皮功能障礙，造成血管收縮、促進血小板活化和聚集、血栓形成以及血管平滑肌細胞增殖與遷移等病理生理過程，促進心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。近年來，5-HT受體拮抗劑以及5-HT再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)用于治療心血管疾病，但臨床結(jié)果尚不一致，研究仍在進行中。筆者就5-HT在心血管疾病中的作用機制及5-HT受體拮抗劑和再攝取抑制劑在心血管疾病中的研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 概述

5-HT是一種廣泛存在于生物體內(nèi)的血管活性物質(zhì)。超過90%的5-HT在腸道合成，主要由腸嗜鉻樣細胞(enterochromaffin-like cells，ECs)、黏膜肥大細胞和肌間神經(jīng)元合成。血小板可從腸道主動攝取5-HT，在血小板中儲存的5-HT還在止血過程中發(fā)揮重要作用。

5-HT是色氨酸在色氨酸羥化酶(tryptophan hydroxylase，TPH)的作用下首先生成5-羥色氨酸(5-hydroxytryptophane，5-HTP)，進一步在5-羥色氨酸脫羧酶(5-hydroxytryptophan decarboxylase，5-HTPDC)的作用下合成的[3]。5-HT的代謝主要通過膜轉(zhuǎn)運體再攝取和酶解兩種方式進行，膜轉(zhuǎn)運體攝取依賴Na+/Cl-依賴型轉(zhuǎn)運體，5-HT被膜轉(zhuǎn)運體攝入包漿，再經(jīng)囊泡單胺類轉(zhuǎn)運體進入囊泡內(nèi)儲存；酶解途徑是5-HT在單胺氧化酶(monamine oxidase，MAO)的作用下成為5-羥吲哚乙醛，再在醛脫氫酶作用下成為5-羥吲哚乙酸(5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA)。

目前，根據(jù)受體功能活動狀態(tài)以及信號傳導方式，將5-HT受體分為7個類型和18個亞型。其中5-HT3受體是一種配體門控離子通道，可以轉(zhuǎn)運Na+、K+和Ca2+[4]，其他的亞型均為G蛋白偶聯(lián)受體，每個受體的信號傳導途徑各不相同(表1)。研究顯示，分布在心血管系統(tǒng)的受體有5-HT1B、5-HT1D、5-HT2、5-HT2B、5-HT4、5-HT7，介導一系列心血管效應(yīng)。

表1 5-HT受體家族

2 5-HT與心血管疾病

2.15-HT與動脈粥樣硬化 5-HT主要通過以下機制促進動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展：①血管內(nèi)皮損傷后介導血管收縮，對49例動脈粥樣硬化患者進行5-HT水平以及血管內(nèi)皮功能等檢查，結(jié)果顯示，血漿5-HT水平與早期動脈粥樣硬化患者的血管內(nèi)皮損傷呈正相關(guān)[5]。在兔冠狀動脈粥樣硬化模型中，冠狀動脈內(nèi)皮損傷后，5-HT可通過5-HT1B受體誘導冠脈痙攣[6]。②介導血小板活化、聚集及血栓形成，血管內(nèi)皮損傷后，血小板聚集活化并釋放5-HT等生物活性物質(zhì)，5-HT通過血小板表面的5-HT2A及5-HT3受體，促進血小板聚集，引起血管收縮[7]。Kawano等[8]認為5-HT通過5-HT2A受體增強促凝血活性的同時，還降低纖溶活性，從而促進血管損傷部位血栓形成。選擇性5-HT2A受體拮抗劑APD-791可以改善冠狀動脈通暢性，并且可能成為抗血小板治療的替代或輔助療法。③介導血管平滑肌細胞增殖、遷移以及表型轉(zhuǎn)化，5-HT是參與動脈粥樣硬化中血管平滑肌細胞異常增殖的信號分子之一。程茹等[9]認為，5-HT通過5-HT2A/G蛋白/Src家族/PTK-PKC-MAPK通路，不僅可以促進血管平滑肌細胞有絲分裂，還可以通過上調(diào)膽固醇?；D(zhuǎn)移酶1(acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase-1，ACAT-1)促進巨噬細胞源性泡沫細胞形成，促進動脈粥樣硬化斑塊的進展；單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)激活JAK2/STAT3通路可增強5-HT誘導的血管平滑肌細胞有絲分裂；AngⅡ和5-HT分別通過作用于AT1和5-HT2A受體在誘導血管平滑肌細胞增殖中起協(xié)同作用，MAPK和JAK/STAT通路的激活可能與AngⅡ和5-HT之間的協(xié)同作用有關(guān)；低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)、溶血磷脂酰膽堿( lyso-phosphatidylcholine，LPC)、H2O2及主要脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物4-羥基-2-壬烯醛(4-hydroxy-2-nonenaldehyde，HNE)與5-HT也具有協(xié)同作用，共同誘導血管平滑肌細胞增殖，促進動脈粥樣硬化斑塊的形成。④介導炎癥、氧化應(yīng)激，5-HT可以通過調(diào)控炎性細胞因子及機體氧化應(yīng)激水平促進動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。5-HT作用于5-HT2受體，通過PKC依賴途徑促進血管平滑肌細胞IL-1b/IL-6的合成，提示5-HT參與了動脈粥樣硬化形成過程中的血管炎性反應(yīng)。Sugiura等[10]通過檢測132例有心血管危險因素患者的血漿血小板計數(shù)、全血5-HT水平以及活性氧代謝產(chǎn)物(diacron reactive oxygen metabolites，d-ROM)結(jié)果顯示，氧化應(yīng)激可通過釋放5-HT促進血小板活化，進而促進血管炎癥和動脈粥樣硬化的發(fā)展。同時，5-HT代謝產(chǎn)物5-HIAA也被證明介導氧化應(yīng)激促進動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[11]。

臨床研究顯示，選擇性5-HT2A受體拮抗劑鹽酸沙格雷酯可顯著降低動脈粥樣硬化斑塊的大小和泡沫細胞的數(shù)量，聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林治療6個月可以減少2型糖尿病患者輕至中度冠狀動脈粥樣硬化斑塊的體積，這些有益的效果歸因于鹽酸沙格雷酯的抗炎以及胰島素增敏特性[12]。相關(guān)研究認為，鹽酸沙格雷酯可通過上調(diào)內(nèi)皮一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)，降低血液黏度、氧化應(yīng)激、血脂以及抑制平滑肌細胞和巨噬細胞的增殖延緩動脈粥樣硬化的進展[13]。此外，一項前瞻性研究的初步結(jié)果表明，鹽酸沙格雷酯可預防股動脈支架植入術(shù)后再狹窄[11]。綜上所述，鹽酸沙格雷酯可能通過保護內(nèi)皮細胞、減少血小板聚集、預防血栓形成以及減少膽固醇和巨噬細胞向血管內(nèi)遷移而在預防動脈粥樣硬化方面發(fā)揮有益作用。

2.25-HT與高血壓 5-HT可升高總外周循環(huán)阻力，被認為是高血壓的致病因素之一[14]。在多年的研究中，許多學說支持5-HT及受體在高血壓的發(fā)病和維持中起一定作用[15]。然而至今尚未有一種完備的理論能夠闡明5-HT在不同血壓狀態(tài)、物種、部位血管中的作用以及對血壓的具體影響。

將5-HT快速靜脈注射到麻醉的嚙齒動物后，可觀察到血壓的三相反應(yīng)：降壓反應(yīng)，被歸因于激活Bezold-Jarisch反射導致心率減慢；短暫的血壓顯著升高，被認為是由5-HT2受體介導的；緩慢降壓反應(yīng)，歸因于5-HT1B/1D和5-HT7受體的共同激活。

長時間外源性給予5-HT，多表現(xiàn)為降壓作用。有報道雄性SD大鼠服用5-HT后至少出現(xiàn)兩個降壓期：給藥后3 h內(nèi)和給藥后近20 h，且降壓效應(yīng)更為穩(wěn)定[14]；亦可見5-HT長期應(yīng)用使醋酸脫氧皮質(zhì)酮(desoxycortone acetate，DOCA)-鹽型高血壓大鼠的血壓下降超過50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，并在一周內(nèi)保持較低的血壓[16]。這些研究表明5-HT在降低嚙齒動物血壓中發(fā)揮作用。有研究報道這種降壓效應(yīng)與一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)和5-羥色胺轉(zhuǎn)運體(serotonin transporter，SERT)的作用有關(guān)：①5-HT可介導NOS促進不同類型的細胞和組織生成一氧化氮而降低血壓，同時NOS又可阻礙5-HT被SERT攝取從而負反饋調(diào)控5-HT[17]，而NOS抑制劑L-硝基精氨酸(NG-nitro-L-arginine，L-NNA)可取消5-HT引起的降壓作用并升高血壓[18]。②SERT功能對血管內(nèi)5-HT的濃度調(diào)節(jié)起重要作用，而SERT功能障礙小鼠由5-HT引起的血壓下降幅度相比于SERT功能正常小鼠減少了50%[16]，說明5-HT的降壓作用可能是濃度依賴性的。

5-HT作用于中樞及外周對血壓影響的研究，顯示5-HT對于血壓的影響更加復雜。5-HT的關(guān)鍵合成酶色氨酸羥化酶(tryptophan hydroxylase，TPH)分外周型(tryptophan hydroxylase-1，TPH1)和中樞型(tryptophan hydroxylase-2，TPH2)。已經(jīng)建立了TPH1基因敲除小鼠，其中樞5-HT水平正常。測量氟烷麻醉狀態(tài)下的TPH1基因敲除小鼠的動脈血壓(頸動脈插管)，其基礎(chǔ)動脈壓顯著高于野生型小鼠[19]。這意味著外周5-HT可起到降低血壓的作用，或者抑制了一種升高血壓的機制。而在TPH2基因敲除小鼠中，5-HT的缺失主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，外周5-HT基本正常。TPH2基因敲除小鼠的血壓顯著低于野生型，特別是在傍晚和夜間[20]，這表明中樞5-HT有著升高血壓的潛力。選擇性中樞5-HT2A受體介導動脈血壓升高[21-22]以及TPH抑制劑PCPAME(400 mg/kg)能顯著降低雄性DOCA-鹽型高血壓大鼠的血壓，且腦干5-HT耗竭實驗結(jié)果[23]亦佐證了這一觀點。

目前的理解是，即使外周5-HT似乎不是引起高血壓的主要原因，5-HT也會加劇這種疾病的伴隨現(xiàn)象，如血小板聚集、血栓栓塞癥并發(fā)癥的風險、動脈粥樣硬化造成的血管損傷等[24]。而高血壓患者循環(huán)中游離5-HT增多，故不難理解改變血漿5-HT濃度在預防或改善高血壓方面的潛力。氟西汀是SSRIs，早有報道氟西汀降低自發(fā)性高血壓大鼠血壓。5-HT/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor，SNRIs)如文拉法辛和度洛西汀亦發(fā)現(xiàn)了降壓作用[25]。但是結(jié)論尚存爭議[26]。

2.35-HT與心肌梗死 高濃度5-HT所致的血小板活化、聚集和病變冠狀動脈收縮會顯著增加心肌梗死等心血管事件的發(fā)生率[27]。同時，心肌梗死也可促進血小板活化，進一步釋放5-HT，加重心肌缺血，促進心肌的再灌注損傷[28]。相關(guān)研究認為，長期服用SSRIs可以耗竭血小板5-HT進而降低心肌梗死風險[29]。

SSRIs通過抑制5-HT再攝取轉(zhuǎn)運體介導的血小板攝取耗竭外周5-HT。但目前臨床研究關(guān)于SSRIs的潛在心血管效應(yīng)仍存在爭議。一方面，一些臨床數(shù)據(jù)顯示服用SSRIs的患者心血管風險沒有增加，甚至更低[30-31]。而另一些臨床研究表明SSRIs的攝入與發(fā)生心血管事件的更高風險之間存在聯(lián)系[32-33]。Rami等[34]用氟西汀治療載脂蛋白E缺陷小鼠發(fā)現(xiàn)可以促進動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展，而抑制TPH1并不促進動脈粥樣硬化，表明氟西汀的致動脈粥樣硬化作用不依賴于外周5-HT的耗竭，而是通過增強髓系趨化因子CCL5介導的β2整合素結(jié)合能力和白細胞與血管內(nèi)皮細胞間的相互作用這兩種5-HT非依賴的方式促進動脈粥樣硬化。同時，氟西汀還可以增強血管通透性，使白細胞的跨內(nèi)皮細胞遷移更加容易。Schumacher等[35]在心肌梗死后心力衰竭的小鼠模型中證明，SSRIs類藥物帕羅西汀選擇性抑制G蛋白偶聯(lián)受體激酶2(G protein-coupled receptor kinase-2,GRK2)進而改善心肌梗死后心臟的功能和結(jié)構(gòu)，預防心力衰竭的發(fā)展。關(guān)于SSRIs的潛在心血管效應(yīng)及其作用機制仍然有待進一步的研究，這將對并發(fā)心血管疾病抑郁癥患者的治療干預提供更加明確的思路。

2.45-HT與肺動脈高壓 肺動脈高壓是指肺動脈壓升高并且>25 mmHg的疾病，以血管收縮、增生、纖維化和炎癥為特征。有研究表明，5-HT主要通過5-HT1B和5-HT2A受體介導肺動脈收縮及SERT依賴的血管平滑肌增殖[36]，最終導致肺動脈高壓。在不缺氧大鼠中，5-HT誘導的肺動脈收縮主要是5-HT2A受體介導；而在慢性缺氧的大鼠中，5-HT誘導的肺血管收縮是5-HT2A和5-HT1B受體共同介導[37]。5-HT誘導肺動脈平滑肌細胞有絲分裂是由絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)依賴的途徑介導[38]。同時，肺動脈高壓時平滑肌細胞的增生一定程度上可歸因于SERT過度表達[39]，MicroRNA-361-3p過度表達通過降低SERT水平抑制5-HT誘導的肺動脈血管平滑肌細胞增殖[40]。然而也有文獻支持5-HT2B受體在豬和人的肺動脈的內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞表達，并且在原發(fā)性肺動脈高壓患者的肺動脈中高度表達[41]。5-HT2B受體的激活會直接激活eNOS，從而導致血管平滑肌的舒張。

5-HT2A受體拮抗劑酮色林調(diào)節(jié)肺動脈高壓小鼠中MAPK/Akt信號的轉(zhuǎn)導，從而恢復正常的肺血管發(fā)育并防止肺動脈高壓與支氣管肺發(fā)育不良等肺血管疾病的發(fā)生[42]。LY393558拮抗5-HT1B和5-HT2A受體，進而抑制肺動脈平滑肌的增殖和收縮，預防并逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓和重塑[34]。5-HT2受拮抗劑特麥角脲[43]拮抗 5-HT引起的肺血管收縮，并且抑制肺動脈血管平滑肌細胞的增殖，進而阻止大鼠肺動脈高壓的發(fā)生發(fā)展。此外，特麥角脲還減輕炎癥并抑制右心室肥厚和纖維化，改善右心室的收縮功能，進而預防右心衰竭[44]。

2.55-HT與其他心血管疾病

2.5.1心臟瓣膜病 心臟瓣膜病指瓣膜由于各種病理變化而影響血液的正常流動，從而導致心臟功能的異常，最終導致心力衰竭的一種病變。5-HT2B受體在心瓣膜上表達，對心臟發(fā)育和功能起維持作用[45]。當血漿5-HT過多或者5-HT2B受體在心瓣膜上表達過多時，會導致瓣膜葉增厚、舒張期關(guān)閉不全、肺動脈高壓，最終形成心力衰竭等一系列變化[46]。在胃腸道發(fā)生類癌時，其作為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤會分泌大量的5-HT，致使大約一半的患者出現(xiàn)“類癌心臟病”，其特征是二尖瓣和三尖瓣的萎縮性病變[47]。大量實驗和臨床隨訪觀察在運用5-HT受體激動劑治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病和肥胖時，不可忽視其心臟瓣膜毒性[48]。

2.5.2心肌重構(gòu) 以高血壓為代表的后負荷長期增高會導致心肌肥厚、纖維化和心肌重構(gòu)。Ayme-Dietrich等[49]研究顯示，5-HT2A受體在高血壓引起的左心室肥厚中表達增加。在人衰竭的心臟中，相比于5-HT2B受體表達水平很低的周圍正常組織，5-HT2B受體明顯過度表達。同樣，Marzak等[50]通過研究5-HT2B慢性受體拮抗劑RS-127445對老年自發(fā)性高血壓大鼠的影響，顯示阻斷5-HT2B受體并不能減輕心肌肥厚。5-HT2B受體對心肌細胞和心肌成纖維細胞有著復雜的作用機制。

2.5.3心力衰竭 5-HT2A和5-HT4受體表達顯著上調(diào)[51]，并通過不同機制介導變力反應(yīng)：5-HT2A受體信號類似于α1-腎上腺素受體，通過增強肌球蛋白輕鏈磷酸化[52]導致Ca2+敏化，從而引起變力作用。5-HT4受體信號類似于β-腎上腺素受體，通過cAMP/PKA/Ca2+轉(zhuǎn)運蛋白通路引起變力作用[53]。而到目前為止，所有使用cAMP增強劑治療慢性心力衰竭的臨床試驗，包括磷酸二酯酶抑制劑，均對心力衰竭患者存活率產(chǎn)生不利影響[54]。有研究表明鹽酸沙格雷酯阻斷5-HT2A受體可阻止5-HT2A/PLC通路的激活，抑制細胞內(nèi)Ca2+的過度釋放[55]，阻止了5-HT引起的血管平滑肌細胞內(nèi)Ca2+升高和細胞增殖[56]，且在冠狀動脈平滑肌細胞上也有類似的作用，被證明可以減輕大鼠急性心肌梗死引起的心律失常和心功能障礙[57]。而Kjekshus等[58]的研究表明，慢性心力衰竭患者使用5-HT4受體拮抗劑派波色羅治療24周后，心力衰竭有了輕微而有意義的改善。進一步證明了5-HT及5-HT2A和5-HT4受體在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中的重要地位及其作為一治療靶點的潛力。

3 結(jié)語和展望

綜上所述，5-HT與其受體結(jié)合后，可以發(fā)揮包括介導血管內(nèi)皮功能障礙、調(diào)控血小板活化聚集、血栓形成、血管收縮以及血管平滑肌細胞增殖和遷移等一系列病理生理效應(yīng)，在動脈粥樣硬化、高血壓、心肌梗死、心肌肥厚、肺動脈高壓以及心力衰竭等心血管疾病中發(fā)揮重要作用。目前鹽酸沙格雷酯、特麥角脲等5-HT受體拮抗劑以及氟西汀、帕羅西汀等SSRIs已被用于臨床治療心血管疾病，但對某些藥物的心血管效應(yīng)的研究仍有爭議。盡管5-HT在心血管疾病中具體的作用機制尚未闡明，但隨著醫(yī)學科研及制藥水平的發(fā)展，針對5-HT相關(guān)通路靶點的新藥物將會被研究開發(fā)并應(yīng)用于臨床，為心血管疾病的治療提供新方法和新思路。