沙格列汀或格列美脲聯(lián)合甘精胰島素對(duì)2型糖尿病患者的療效比較

王宗玲, 戴麗娜, 王美霞, 潘 文

(山東省青島阜外心血管病醫(yī)院 內(nèi)科, 山東 青島, 266000)

2型糖尿病是臨床常見的代謝性疾病之一，呈持續(xù)進(jìn)展性，當(dāng)血糖持續(xù)異常升高時(shí)，對(duì)多系統(tǒng)及臟器均有影響，部分患者需長(zhǎng)期接受藥物治療[1]。對(duì)于難治性糖尿病患者，多應(yīng)用降糖藥物聯(lián)合胰島素治療，能起到一定的降低空腹血糖或餐后血糖的作用，但這一目標(biāo)不能滿足臨床需求，克服血糖異常波動(dòng)成為臨床需要解決的問題[2]。文獻(xiàn)[3]報(bào)道血糖異常波動(dòng)對(duì)血管病變的促進(jìn)作用更為顯著。沙格列汀是一種高效的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，降糖作用較強(qiáng)，不會(huì)導(dǎo)致低血糖現(xiàn)象[4]。格列美脲屬于磺脲類降糖藥物，不僅對(duì)胰島素分泌起到促進(jìn)作用，還可明顯增加胰島素的敏感性床[5]。本研究探討沙格列汀或格列美脲聯(lián)合甘精胰島素治療2型糖尿病的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年5月—2015年7月本院住院的2型糖尿病患者86例，本臨床試驗(yàn)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，符合倫理道德。其中男48例，女38例; 年齡39～57歲; 病程為3～12年; 體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為21～27 kg/m2; 收縮壓(SBP)為112～138 mmHg; 舒張壓(DBP)為68～89 mmHg。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 參照《2013年版中國2型糖尿病防治指南-(征求意見稿)》[6]中2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn); ② 年齡在39～57歲，患者或家屬均已知情，并簽署書面同意書。排除標(biāo)準(zhǔn): 不符合2型糖尿病的診斷及納入標(biāo)準(zhǔn); 存在肝、腎功能損害，或者心、腦血管疾病; 1型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒或高滲性昏迷等急性并發(fā)癥; 過敏體質(zhì)，或?qū)Χ幕拿?4抑制劑及胰島素禁忌者; 處于妊娠期或哺乳期，癲癇，精神障礙不能配合術(shù)后用藥及隨訪; 正在參與其他研究過程，或者曾接受過其他控制近視發(fā)展實(shí)驗(yàn); 基礎(chǔ)資料不全，療效判定不明確。采用病例對(duì)照研究，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組, 2組性別、年齡、病程、BMI、血壓及血脂等基本資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。見表1。

表1 2組患者基本資料比較

TG: 甘油三酯; HDL-C: 高密度脂蛋白膽固醇;LDL-C: 低密度脂蛋白膽固醇

1.2 治療方案

所有患者入院后均完善相關(guān)檢查，行肝/腎、離子、血/尿常規(guī)等，符合標(biāo)準(zhǔn)后入組，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，參照《成人2型糖尿病基礎(chǔ)胰島素臨床應(yīng)用中國專家指導(dǎo)建議》[7]和《中國2型糖尿病患者餐后高血糖管理專家共識(shí)》[8], 2組均行糖尿病知識(shí)教育，飲食、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，制定個(gè)體化飲食、運(yùn)動(dòng)方案。對(duì)照組采用格列美脲+甘精胰島素治療，格列美脲片(賽諾菲安萬特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20057672) 2 mg早餐前口服, 1次/d, 甘精胰島素(Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 國藥準(zhǔn)字J20140052)起始劑量為0.2 U/(kg·d)皮下注射，根據(jù)血糖水平隨時(shí)調(diào)整甘精胰島素劑量。實(shí)驗(yàn)組采用沙格列汀+甘精胰島素治療，沙格列汀(Bristol-MyersSquibbCompany, 進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20110252) 5 mg口服, 1次/d，甘精胰島素用量及用法同對(duì)照組, 2組持續(xù)治療6個(gè)月為1個(gè)療程。治療期間停用其他治療藥物，密切監(jiān)測(cè)血糖，注意病情變化。

1.3 臨床觀察指標(biāo)

觀察并記錄所有患者治療前后72 h內(nèi)血糖波動(dòng)水平，儀器為Medtronic MiniMed公司CGMS 72 h動(dòng)態(tài)血糖儀，每5 min記錄1個(gè)血糖濃度，獲取所有患者72 h內(nèi)血糖值，并制成血糖動(dòng)態(tài)變化圖譜，最后得出血糖標(biāo)準(zhǔn)差(SDBG)、平均血糖波動(dòng)幅度(MAGE)、24 h血糖波動(dòng)次數(shù)(NGE)及24 h血糖平均絕對(duì)差(MODD)等數(shù)據(jù)。評(píng)定前向所有患者講明注意事項(xiàng)，所有步驟均由同一位醫(yī)生操作。

1.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

治療前和治療6月后晨間抽肘靜脈血5 mL, 肝素抗凝, 3 000轉(zhuǎn)/min離心10 min, 置于-20 ℃低溫冰箱中保存, 4 h內(nèi)完成檢測(cè)。① 糖耐量指標(biāo): 采用放射免疫法測(cè)定空腹胰島素(FINS)，采用日立7600-020-自動(dòng)生化分析儀測(cè)定餐后2 h血糖水平(2 h PG), 高效液相色譜法測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c), 同時(shí)記錄胰島素用量; ② 氧化應(yīng)激指標(biāo): 包括血清活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)、超氧化物岐化酶(SOD)等, MDA、SOD均采用分光光度計(jì)法檢測(cè)，試劑盒為北京伯樂生命科學(xué)發(fā)展有限公司提供, ROS采用比色法檢測(cè)，試劑盒為上海研拓生物科技有限公司提供，參照試劑盒說明數(shù)進(jìn)行。

1.5 臨床療效

治療過程中記錄所有患者血糖及臨床癥狀改善狀況，標(biāo)準(zhǔn)如下: 顯效為口干口渴、乏力、失眠等癥狀消失，空腹血糖(FBG)<7.20 mmol/L, 餐后2 h血糖(2 h PG)<8.27 mmol/L, 糖化血紅蛋白C(HbA1c)<7.0%; 有效為口干口渴、乏力、失眠等癥狀明顯改善, FBG<8.30 mmol/L, 2 h PG<10.0 mmol/L, HbA1c<7.5%; 無效為血糖、HbA1c下降未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)[9]。

1.6 安全性分析

治療期間行體格檢查及肝腎功能、血常規(guī)及心電圖檢測(cè), 1次/月，記錄不良反應(yīng)事件，包括肝腎功能損害、皮疹、胃腸道不良反應(yīng)等。同時(shí)采用羅氏血糖儀監(jiān)測(cè)血糖，記錄低血糖(<3.9 mmol/L)發(fā)生例數(shù)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)資料采用SPSS 17.0軟件分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，以α=0.05為標(biāo)準(zhǔn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者血糖波動(dòng)水平比較

與治療前比較, 2組治療后SDBG、MAGE、NGE、MODD顯著降低(P<0.05); 與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組治療后SDBG、MAGE、NGE、MODD顯著較低(P<0.05)。見表2。

2.2 2組患者糖耐量指標(biāo)比較

與治療前比較, 2組治療后FINS顯著升高, 2 h PG、HbA1c顯著降低(P<0.05); 與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組治療后FINS顯著較高, 2 h PG、HbA1c顯著較低(P<0.05)。見表3。

表2 2組患者治療前后血糖波動(dòng)水平對(duì)比

與治療前比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

表3 2組患者治療前后糖耐量指標(biāo)對(duì)比

與治療前比較, *P<0.05;與對(duì)照組比較, #P<0.05。

2.3 2組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

與治療前比較, 2組治療后血清MDA、ROS水平顯著降低, SOD水平顯著升高(P<0.05); 與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組治療后血清MDA、ROS水平顯著較低, SOD水平顯著較高(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)對(duì)比

與治療前比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

2.4 2組患者臨床療效

對(duì)照組有效率72.09%, 顯著低于實(shí)驗(yàn)組的90.70%(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者臨床療效對(duì)比[n(%)]

與對(duì)照組比較, *P<0.05。

2.5 安全性分析

所有患者均獲得隨訪，無病例脫落現(xiàn)象，治療期間血/尿、大便常規(guī)處于正常波動(dòng)，無低血糖現(xiàn)象出現(xiàn)。對(duì)照組不良反應(yīng)率為11.63%, 其中2例皮疹，3例胃腸道反應(yīng); 實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)率為9.30%, 其中4例胃腸道反應(yīng), 2組不良發(fā)生率無顯著差異(P>0.05)。

3 討 論

由于生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變, 2型糖尿病的發(fā)病人數(shù)不斷增加[10]。目前糖尿病的治療策略是既要降血糖，還要考慮對(duì)血糖波動(dòng)的調(diào)節(jié)作用，臨床對(duì)于2型糖尿病的治療主要集中在促胰島素分泌與補(bǔ)充胰島素方面[11]。糖尿病的病理基礎(chǔ)是胰島素抵抗，基于2型糖尿病降糖治療已被廣泛認(rèn)識(shí)，既往常規(guī)降糖藥物能刺激胰島β細(xì)胞合成與分泌胰島素，因二甲雙胍可增強(qiáng)胰島素敏感性，是應(yīng)用較廣泛的糖尿病降糖藥物，初期效果較好，隨著治療周期的延長(zhǎng)，臨床療效逐漸降低，而且關(guān)于血糖波動(dòng)的臨床報(bào)道較少[12]。因此，選擇有效的降糖藥物成為穩(wěn)定2型糖尿病患者的血糖波動(dòng)，降低血糖水平的治療關(guān)鍵。隨著對(duì)藥物研究機(jī)制的進(jìn)展，沙格列汀和格列美脲均為療效顯著的降糖藥物，二者作用機(jī)制不同，但對(duì)于糖尿病患者血糖控制、胰島素分泌起到了顯著促進(jìn)作用[13-14], 然而現(xiàn)階段臨床關(guān)于沙格列汀或格列美脲聯(lián)合甘精胰島素對(duì)2型糖尿病血糖穩(wěn)定、降糖作用對(duì)比存在分歧。

血糖水平的波動(dòng)會(huì)讓機(jī)體組織細(xì)胞難以耐受持續(xù)高血糖狀態(tài)，因此，高血糖水平對(duì)人體組織器官造成極大的損害，增加血管并發(fā)癥危險(xiǎn)性。臨床對(duì)糖尿病的治療策略需要系統(tǒng)完善的糖尿病管理來穩(wěn)定血糖波動(dòng)[15]。動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)儀的出現(xiàn)，對(duì)血糖的監(jiān)測(cè)更全面、更有效、更準(zhǔn)確，無疑使得糖尿病管理成為了量化評(píng)估的可操作基礎(chǔ)[16]。DPP-4抑制劑在2型糖尿病治療中發(fā)揮了重要作用，以沙格列汀為主，可抑制胰高血糖素樣肽1降解，促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，具有血糖依賴性降糖作用[17]。陳湖海等[18]研究報(bào)道，沙格列汀聯(lián)合甘精胰島素在血糖控制穩(wěn)定性方面優(yōu)于格列美脲聯(lián)合甘精胰島素。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)沙格列汀聯(lián)合甘精胰島素治療后SDBG、MAGE、NGE、MODD較低，治療后FINS升高，2 h PG、HbA1c較低，說明與格列美脲比較，沙格列汀聯(lián)合甘精胰島素更有效的控制血糖水平，穩(wěn)定血糖波動(dòng)，與楊松等[19]發(fā)現(xiàn)沙格列汀或格列美脲聯(lián)合甘精胰島素降糖作用無差異有區(qū)別，分析原因?yàn)楸敬沃委熤芷?24周)較長(zhǎng)有關(guān)。

2型糖尿病的病理機(jī)制十分復(fù)雜，氧化應(yīng)激狀態(tài)是2型糖尿病多種血管病變發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制之一，持續(xù)的高血糖異常可導(dǎo)致血清氧化應(yīng)激產(chǎn)物增多，患者自由基清除能力降低，導(dǎo)致自由基聚集致臟器受損[20]。據(jù)文獻(xiàn)[21]報(bào)道2型糖尿病患者的血糖波動(dòng)和氧化應(yīng)激水平之間有著密切的聯(lián)系，血糖波動(dòng)對(duì)于誘發(fā)氧化應(yīng)激的作用比持續(xù)高血糖的作用更大。MDA是膜脂過氧化最重要的產(chǎn)物之一，SOD屬于體內(nèi)清除氧自由基抗氧化酶，能夠反映機(jī)體抗氧化能力，通過監(jiān)測(cè)MDA、SOD水平變化可間接評(píng)價(jià)患者體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)[22]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)沙格列汀聯(lián)合甘精胰島素治療后血清MDA、ROS水平較低，SOD水平較高，且臨床療效顯著升高，不增加其低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，說明沙格列汀聯(lián)合甘精胰島素對(duì)于2型糖尿病是一種有效的治療方案。

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