心臟外科手術(shù)魚精蛋白過(guò)敏反應(yīng)患者臨床特征的分析與評(píng)價(jià)

馬 巖， 鄭 宏， 葉建榮

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科, 烏魯木齊 830054)

魚精蛋白是從鮭魚精子中提取的多陽(yáng)離子強(qiáng)堿性多肽，分子量4 500～5 000 Da；它可以與肝素的葡萄糖胺聚糖結(jié)合, 形成穩(wěn)定的復(fù)合物, 抑制抗凝血酶III的活性, 從而對(duì)抗肝素的抗凝作用。由于魚精蛋白是異種蛋白, 在臨床上可引起多種毒性作用。魚精蛋白毒性反應(yīng)的臨床表現(xiàn)具有很大的個(gè)體差異性，有的只表現(xiàn)為輕微的血流動(dòng)力學(xué)改變，有的則會(huì)出現(xiàn)致死性的心血管系統(tǒng)的崩潰[1-4]。盡管心血管系統(tǒng)崩潰事件發(fā)生率較低，但是如果一旦發(fā)生術(shù)后預(yù)后通常都較差[5]。目前認(rèn)為發(fā)生魚精蛋白毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)因素有：手術(shù)前使用過(guò)含魚精蛋白的胰島素制劑，高敏感體質(zhì)，有魚或魚精蛋白過(guò)敏病史。

魚精蛋白130多年以來(lái)，在多種領(lǐng)域被應(yīng)用，如心外科體外循環(huán)(CPB)及心導(dǎo)管檢查、介入治療中中和肝素、pH-胰島素延緩胰島素的吸收等。美國(guó)1984-1991年，魚精蛋白毒性反應(yīng)的發(fā)生率從0.06%上升到10.70%[6]。在使用魚精蛋白中和肝素效應(yīng)時(shí)通常認(rèn)為會(huì)伴隨有輕微的血壓下降和肺動(dòng)脈壓力的升高。在一項(xiàng)涉及2 069例患者實(shí)施心肺轉(zhuǎn)流手術(shù)中，Kimmel等[4]發(fā)現(xiàn)53例患者在輸注魚精蛋白后出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，與其他同類手術(shù)相比病死率風(fēng)險(xiǎn)增加4倍。一過(guò)性的血壓降低并沒(méi)有包括在內(nèi)，然而一過(guò)性的血壓降低并不意味著對(duì)預(yù)后就沒(méi)有影響。因此，本研究監(jiān)測(cè)了在魚精蛋白輸注期間不同程度的低血壓和肺動(dòng)脈高壓與心臟手術(shù)后病死率之間的關(guān)系，為進(jìn)一步的診斷治療奠定臨床基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1一般資料選取新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年3月-2017年3月1 180例擇期在心肺轉(zhuǎn)流下行心臟外科手術(shù)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤14歲；急診手術(shù)；圍術(shù)期因心臟原因出現(xiàn)停搏；因多根多支病變行冠脈搭橋的患者；術(shù)中不使用魚精蛋白的患者。資料來(lái)源于臨床病例檔案。信息包括患者的人口學(xué)特征、心功能、術(shù)前合并癥、過(guò)敏史和臨床數(shù)據(jù)(包括心率變化、心律改變、血流動(dòng)力學(xué)改變、肺動(dòng)脈壓力的變化、魚精蛋白輸注時(shí)間、魚精蛋白輸注量、血中離子狀態(tài)、酸堿平衡狀態(tài)、心肺轉(zhuǎn)流時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后病死率)。

住院期間的病死率參照Hannan等[7]人的標(biāo)準(zhǔn)。輸注魚精蛋白期間，血流動(dòng)力學(xué)的變化通過(guò)自動(dòng)麻醉記錄系統(tǒng)(ORISTMVersion 1.51)獲得。手動(dòng)輸注藥物期間，血流動(dòng)力學(xué)的改變通過(guò)該系統(tǒng)每隔1 min自動(dòng)記錄。低血壓的界定：輸注魚精蛋白后30 min，通過(guò)計(jì)算30 min內(nèi)動(dòng)脈收縮壓曲線下面積，認(rèn)為收縮壓低于90 mmHg即為低血壓[8]，嚴(yán)重低血壓為收縮壓低于基線血壓30 mmHg(基線血壓為輸注魚精蛋白前5 min的收縮壓的平均值)。肺動(dòng)脈高壓的界定：肺動(dòng)脈收縮壓≥40 mmHg，嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓為肺動(dòng)脈壓力高于基線壓力10 mmHg(基線肺動(dòng)脈壓力為輸注魚精蛋白前5 min的肺動(dòng)脈壓力的平均值)。

1.2方法所有患者均于術(shù)前30 min給予嗎啡0.1 mg/kg和東莨菪堿0.3 mg皮下注射；麻醉誘導(dǎo)藥物均為：咪達(dá)唑侖、維庫(kù)溴銨和芬太尼；心肺轉(zhuǎn)流均使用膜肺(硅膠模型膜肺)，體溫(28～34℃)。肝素給予300 U/kg，并維持心肺轉(zhuǎn)流期間活化凝血酶原時(shí)間大于480 sec。硫酸魚精蛋白的輸注按照滴定式給予直至活化凝血酶原時(shí)間恢復(fù)基線水平或肝素∶魚精蛋白比值達(dá)到1∶1.2，通過(guò)外周大的靜脈不短于10 min泵完。術(shù)后ICU滯留期間可以根據(jù)患者具體情況再次給予魚精蛋白直至活化凝血酶原時(shí)間恢復(fù)。心肺轉(zhuǎn)流后常規(guī)使用正性肌力藥物和血管活性藥物維持心臟指數(shù)>2.1 L·min-1·m-2同時(shí)維持平均動(dòng)脈壓>60 mmHg。

2 結(jié)果

2.1人口學(xué)特征及臨床基本數(shù)據(jù)1 180例患者中男性521例，女性659例；漢族608例，維吾爾族375例，哈薩克族197例；平均年齡(58±12)歲，平均體質(zhì)量(61±27) kg。3例患者在輸注魚精蛋白期間出現(xiàn)嚴(yán)重魚精蛋白過(guò)敏反應(yīng)導(dǎo)致2次轉(zhuǎn)機(jī)，2例患者成功脫機(jī)，但術(shù)后均放置主動(dòng)脈球囊反搏，1例患者在ICU滯留期間死于全心衰，1例死于心臟停搏。1例患者未能成功脫機(jī)?；颊咝g(shù)前病情狀況、圍術(shù)期麻醉、手術(shù)時(shí)間及術(shù)后狀況見(jiàn)表1。

表1 人口學(xué)特征及臨床基本數(shù)據(jù)

2.2輸注魚精蛋白后的橈動(dòng)脈血壓變化情況輸注魚精蛋白后，僅有68例(5.3%)的患者動(dòng)脈血壓波動(dòng)不大；有546例(42.6%)患者的動(dòng)脈血壓輕度波動(dòng)，波動(dòng)范圍在10 mmHg；有432例(33.7%)患者的動(dòng)脈血壓波動(dòng)在20 mmHg之內(nèi)；有234例(18.2%)患者的動(dòng)脈血壓波動(dòng)超過(guò)20 mmHg，其中1例(0.05%)患者的動(dòng)脈血壓低于50 mmHg。

2.3輸注魚精蛋白后的肺動(dòng)脈血壓變化情況輸注魚精蛋白后有365例(28.3%)患者沒(méi)有出現(xiàn)肺動(dòng)脈壓力增加，有596例(46.6%)患者出現(xiàn)輕度的肺動(dòng)脈壓力增高，153例(12.0%)患者出現(xiàn)中度肺動(dòng)脈壓力增高；163例(13.1%)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓，其中15例(1.2%)患者的肺動(dòng)脈壓力超過(guò)70 mmHg。

2.4魚精蛋白輸注期間低動(dòng)脈血壓、肺動(dòng)脈高壓與死亡情況在魚精蛋白輸注期間低動(dòng)脈血壓、肺動(dòng)脈高壓及同時(shí)有低動(dòng)脈血壓和肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率分別為51.9%、25.1%、22.3%；發(fā)生率最低的為同時(shí)合并有嚴(yán)重低動(dòng)脈血壓和嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓，發(fā)生率為0.2%，同時(shí)該并發(fā)癥也是病死率最高的一組，有0.15%的患者死亡，OR值為2.56；病死率居第二位的是發(fā)生嚴(yán)重低動(dòng)脈血壓者，發(fā)生率為6.7%，病死率為1.3%，OR值為2.13，見(jiàn)表2。

表2 低動(dòng)脈血壓、肺動(dòng)脈高壓與病死率關(guān)系/例(%)

3討論

魚精蛋白，自1868年Miescher從魚精子頭部細(xì)胞核內(nèi)發(fā)現(xiàn)一種含氮的堿性物質(zhì)被命名以來(lái)，以其不可替代的優(yōu)勢(shì)使用至今。但在使用過(guò)程中，隨著心臟外科手術(shù)的廣泛開展，魚精蛋白的過(guò)敏反應(yīng)也越來(lái)越突出。本研究觀察了1 180例心臟外科手術(shù)中使用魚精蛋白的患者，發(fā)現(xiàn)在輸注魚精蛋白期間僅68例(5.3%)的患者動(dòng)脈血壓波動(dòng)不大，其余患者均有不同程度的低血壓發(fā)生；86例(6.7%)患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的低血壓，其中1.3%的患者在院期間死亡；同時(shí)合并有嚴(yán)重低動(dòng)脈血壓和嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓的雖僅有3例，發(fā)生率為0.2%，但有0.15%的患者死亡；以此統(tǒng)計(jì)推斷，輸注魚精蛋白期間出現(xiàn)嚴(yán)重低動(dòng)脈血壓合并嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓、嚴(yán)重低動(dòng)脈血壓、低動(dòng)脈血壓和嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓是造成患者在院期間死亡的高危危險(xiǎn)因素，OR值分別為2.56、2.13和1.74。

Kimmel等[4]回顧性分析了2 159例心臟手術(shù)患者，發(fā)現(xiàn)在輸注魚精蛋白時(shí)如果出現(xiàn)嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，則會(huì)導(dǎo)致死亡率增加2.6%。本研究也進(jìn)一步證實(shí)，如果在輸注魚精蛋白期間出現(xiàn)嚴(yán)重的低動(dòng)脈血壓、嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓，和二者同時(shí)出現(xiàn)可以預(yù)測(cè)在院期間的病死率風(fēng)險(xiǎn)。

輸注魚精蛋白期間出現(xiàn)的嚴(yán)重低動(dòng)脈血壓和嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓可能的原因有：隨著魚精蛋白的輸注, 心肌收縮功能呈濃度依賴性的降低；魚精蛋白通過(guò)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子(TNF-α) 對(duì)心臟產(chǎn)生毒性作用, 抑制心臟收縮；通過(guò)釋放組胺來(lái)降低冠脈灌注壓, 減少心肌血液供應(yīng), 加重對(duì)心臟的毒性作用。輸注魚精蛋白后形成的肝素-魚精蛋白復(fù)合物激活補(bǔ)體系統(tǒng)，加重對(duì)心臟的毒性作用；肝素-魚精蛋白復(fù)合物在肺毛細(xì)血管床沉積, 形成白色微血栓, 增加肺循環(huán)阻力, 導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓升高及外周動(dòng)脈壓下降。同時(shí)沉積于肺毛細(xì)血管床的肝素-魚精蛋白復(fù)合物刺激肥大細(xì)胞釋放出大量的組胺, 導(dǎo)致肺毛細(xì)血管的通透性增加, 引起肺間質(zhì)水腫, 使肺泡的換氣功能受損, 出現(xiàn)低氧血癥和高碳酸血癥。

體外循環(huán)后引起血流動(dòng)力學(xué)不平穩(wěn)的因素還包括手術(shù)因素、術(shù)前合并癥、術(shù)前心臟功能狀況等，這些都會(huì)影響患者在院期間的病死率。本研究納入研究對(duì)象時(shí)將上述因素已排除。有3例患者出現(xiàn)嚴(yán)重魚精蛋白過(guò)敏反應(yīng)，導(dǎo)致2次轉(zhuǎn)機(jī)；其中1例患者未能脫機(jī)，2例患者成功脫機(jī)，但術(shù)后均放置主動(dòng)脈球囊反搏，1例患者在ICU滯留期間死于全心衰，1例死于心臟停搏。這3例患者在輸注魚精蛋白期間，均表現(xiàn)為：在泵入魚精蛋白5 min后，出現(xiàn)動(dòng)脈血壓急劇下降(動(dòng)脈收縮壓低于60 mmHg)，肺動(dòng)脈壓力快速升高(肺動(dòng)脈壓力高于60 mmHg)，氣道壓力升高(氣道壓力高于35 cmH2O)，心肌收縮力減弱，使用心血管活性藥物無(wú)效，出現(xiàn)心臟停搏；繼而2次轉(zhuǎn)機(jī)；此時(shí)機(jī)體酸堿平衡狀態(tài)和離子水平處于正常狀態(tài)。由此推斷，此時(shí)的不良反應(yīng)是由魚精蛋白過(guò)敏所導(dǎo)致。

總之，輸注魚精蛋白用于中和肝素期間，出現(xiàn)的血流動(dòng)力學(xué)的不平穩(wěn)，主要表現(xiàn)為低動(dòng)脈血壓、高肺動(dòng)脈壓力，且嚴(yán)重程度可以增加心臟外科患者在院期間的病死率。導(dǎo)致魚精蛋白過(guò)敏反應(yīng)的機(jī)制還有待于進(jìn)一步的研究。本研究提示，在魚精蛋白輸注期間出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)變化應(yīng)提高重視，積極處理，以降低由魚精蛋白過(guò)敏反應(yīng)所導(dǎo)致的死亡率增加。

參考文獻(xiàn)：

[1] WEISS M E, NYHAN D, PENG Z K, et al. Association of protamine IgE and IgG antibodies with life threatening reactions to intravenous protamine[J]. N Engl J Med, 1989, 320(14):886-892.

[2] WEILER J M, GELLHAUS M A, CARTER J G, et al. A prospective study of the risk of an immediate adverse reaction to protamine sulfate during cardiopulmonary bypass surgery[J]. J Allergy Clin Immunol,1990, 85(4):713-719.

[3] 陳永福，羅業(yè)春，覃祖光.體外循環(huán)術(shù)后不同途徑輸注魚精蛋白對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2015,9(5)：103-104.

[4] KIMMEL S E, SEKERES M A, BERLIN J A, et al. Mortality and adverse events after protamine administration in patients undergoing cardiopulmonary bypass[J]. Anesth Analg,2002, 94(6):1402-1408.

[5] MICHAELS I A, BARASH P G. Hemodynamic changes during protamine administration[J]. Anesth Analg, 1983, 62(9):831-835.

[6] WEILER J M,GELHAUS M A, CARTER J G, et al . A prospective study of the risk of an immediate adverse reaction to protamine sulfate during cardiopulmonary bypass surgery[J]. J Allergy Clin Immune, 1990, 85(4):713-719.

[7] HANNAN E, KILBURN H, RACZ M, et al . Improving the outcomes of coronary artery bypass surgery in New York State[J]. JAMA, 1994, 271(10):761-766.

[8] IAN J W, MARK F N, BARBARA P B, et al. Hemodynamic changes after protamine administration association with mortality after coronary artery bypass surgery[J]. Anesthesiology, 2005, 102(2):308-314.