新疆單中心淀粉樣變性患者臨床特點(diǎn)及預(yù)后研究

曲 悅， 王 順， 戴 晨， 韓媛媛， 劉 健, 李素華

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科， 烏魯木齊 830054)

淀粉樣變性是指一種均勻無結(jié)構(gòu)呈特殊反應(yīng)的淀粉樣蛋白沉積于組織或器官，導(dǎo)致相應(yīng)組織器官發(fā)生不同程度的形態(tài)改變和功能障礙的疾患[1]。分為系統(tǒng)性及局限性淀粉樣變性，可累及腎臟、心臟、肝臟、皮膚軟組織、肺等多種器官[2]。相關(guān)研究顯示系統(tǒng)性淀粉樣變性發(fā)病率為8～10例/百萬人口[3]。據(jù)報道淀粉樣變性患者中位生存期僅為36個月，其生存期時間取決于累及的器官及受累器官數(shù)量，若累及重要器官如腎臟、心臟時，中位生存期僅6～12個月[4]。由于淀粉樣變性的低發(fā)生率及多種臨床表現(xiàn)，故診斷困難，治療及預(yù)后存在很大差異。

本研究對新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2007年-2017年收治的114例確診為淀粉樣變性患者進(jìn)行隨訪，探討淀粉樣變性患者的臨床特征及預(yù)后，為今后淀粉樣變性的診斷、治療及預(yù)后評估提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對象本研究納入自2007年1月就診于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院明確診斷為淀粉樣變性且資料完整的患者，對其進(jìn)行隨訪，至2017年1月共納入114例患者，其中失隨訪5例。隨訪時間為從明確診斷至患者死亡或最近一次臨床隨訪。主要終點(diǎn)為患者死亡。所有患者均符合：(1)經(jīng)活檢證實(shí)為淀粉樣變性患者；(2)排除多發(fā)性骨髓瘤、腫瘤、炎癥、遺傳等繼發(fā)的淀粉樣變性患者；(3)本研究臨床病理學(xué)及隨訪內(nèi)容取自電子病歷系統(tǒng)，并取得所有患者知情同意，且隨訪時間>3個月或在3個月內(nèi)已達(dá)終點(diǎn)。

1.2觀察指標(biāo)患者的一般情況：年齡、性別、首發(fā)癥狀、受累器官情況、是否接受治療(化療、自體干細(xì)胞移植、透析、手術(shù)及對癥治療)等。

1.3實(shí)驗(yàn)室檢查收集患者確診時的肌酐、尿素氮、尿蛋白、腦利鈉肽(BNP)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

1.4相關(guān)指標(biāo)定義淀粉樣變性：剛果紅染色陽性，電鏡下可見細(xì)纖維狀結(jié)構(gòu)，無分支，僵硬，排列紊亂[5]。腎臟淀粉樣變性：經(jīng)腎穿刺活檢確診的腎淀粉樣變性或24 h尿蛋白定量>0.5 g/d，以白蛋白為主。心臟淀粉樣變性：經(jīng)穿刺活檢病理檢查確診為心肌淀粉樣變性或心臟超聲平均心室壁厚度>12 mm，排除其他心臟疾?。换蛟跊]有腎功能不全及心房顫動時BNP>332 ng/L[6]。腦血管淀粉樣變性：參考Kinnecom等在無病理組織活檢的情況下根據(jù)臨床表現(xiàn)及影像學(xué)等相關(guān)檢查制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。其余各器官受累均為經(jīng)活檢病理確診為淀粉樣變性。腎病綜合征、貧血、大量蛋白尿定義參考第3版腎臟病學(xué)[8]。按紐約心功能分級(NYAH)并參照我國心衰診斷治療專家共識對患者進(jìn)行心功能分級。

1.5分組根據(jù)患者的生存結(jié)局分為死亡組與刪失組。刪失組定義為發(fā)生其他終點(diǎn)事件與生存結(jié)局的患者。

2 結(jié)果

2.1臨床特征及隨訪情況2007年1月-2017年1月共納入114例明確診斷為淀粉樣變性患者。失隨訪5例。中位隨訪時間8個月，隨訪中患者死亡52例。114例患者中男性77例，女性患者37例，中老年患者較多，50歲以上患者占54.39%。患者多以水腫(70.18%)為首發(fā)癥狀，其次為蛋白尿(62.28%)和胸悶(43.86%)，還可表現(xiàn)為黃疸、咳嗽等癥狀。其中累及1個器官者58例，2個及以上器官受累者56例。最常見受累器官為腎臟(52.63%)，其次為心臟(49.10%)和皮膚(29.80%)，見表1。

2.2預(yù)后分析t檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組間患者的年齡和肌酐水平差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，死亡組的肌酐和年齡顯著高于刪失組。兩組間其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表1 淀粉樣變性患者的臨床特征分析

表2 死亡組與刪失組各指標(biāo)的比較

2.3生存分析采用Kaplan-Meier法比較生存時間，結(jié)果顯示：患者總體中位生存時間為34.81個月，1 a、2 a、3 a、5 a生存率分別為：69.8%、62.2%、49.4%和42.6%，其生存曲線見圖1。心臟受累患者的生存時間顯著低于無心臟受累患者，其生存曲線見圖2。腎臟受累患者的生存時間顯著低于無腎臟受累患者，其生存曲線見圖3。2個及以上器官受累患者的生存時間顯著低于1個器官受累患者，其生存曲線見圖4。未接受治療患者的生存時間顯著低于接受治療患者，其生存曲線見圖5。有大量蛋白尿患者的生存時間顯著低于無大量蛋白尿患者，NYAH3～4級的患者其生存時間顯著低于NYAH1～2級患者，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。而其他指標(biāo)的生存時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。多因素Cox回歸模型分析采用Cox比例風(fēng)險模型分析，結(jié)果見表4。

表3 各指標(biāo)不同水平間中位生存時間的比較(Kaplan-Meier法)

圖2患者心臟是否受累生存曲線

圖3患者腎臟是否受累生存曲線

圖4患者受累器官個數(shù)不同生存曲線

圖5 患者是否治療生存曲線

指標(biāo)B值S.E.WalddfP值Exp(B)年齡/歲0.0110.0120.86310.3531.011肌酐/(μmol/L)0.0060.00114.09310.0001.006NYAH3-4級0.8140.3136.75610.0092.256腎臟受累0.6160.3143.85310.0501.825接受治療-0.6560.3214.17810.0410.519

結(jié)合回歸系數(shù)可知，確診時的肌酐、NYAH>2級為患者死亡的獨(dú)立危險因素(P<0.05)，會增加死亡風(fēng)險。而接受治療為死亡率的獨(dú)立保護(hù)性因素(P<0.05)，可以降低死亡風(fēng)險。

3 討論

淀粉樣變性是指具有β片層結(jié)構(gòu)的淀粉樣物質(zhì)在細(xì)胞外沉積而導(dǎo)致的一組疾病。由于淀粉樣物質(zhì)可沉積在多個組織臟器中累及腎臟、心臟、皮膚等多系統(tǒng)[9]，故相對少見且表現(xiàn)復(fù)雜多樣，臨床診斷困難，預(yù)后差。本研究納入新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院近10年間淀粉樣變性患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)中老年患者所占比例較高，但30歲以下也可發(fā)病，單因素分析結(jié)果顯示年齡與患者預(yù)后有關(guān)，這與國外Sanchithanatham等[10]研究相符。

有研究表明腎臟與心臟受累最為常見，累及腎臟患者主要表現(xiàn)為腎病綜合征，后期患者腎功能惡化可能導(dǎo)致腎功能衰竭[11]。本研究顯示腎臟淀粉樣變性患者為60例，表現(xiàn)為腎病綜合征患者為35例，占累及腎臟患者的58.3%。Bergesio等[12]的一項(xiàng)對373人的隨訪研究中顯示腎臟淀粉樣變性患者中位生存期為37個月。本研究發(fā)現(xiàn)腎臟淀粉樣變性患者中位生存期為16.47個月，考慮因未明確分型，故生存時間明顯低于國外研究。另外結(jié)果顯示腎臟受累患者生存時間顯著低于非腎臟受累患者，并且確診時的肌酐水平為患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素。與國外研究提示酐水平為預(yù)測淀粉樣變性患者進(jìn)展至透析及死亡的重要因素相符[13]。但也有研究顯示1 a內(nèi)尿蛋白定量下降>95%的患者，可能延長生存時間，而與肌酐無關(guān)[14-15]。故腎臟受累對于淀粉樣變性患者的影響仍需大樣本的進(jìn)一步研究。

心臟發(fā)生淀粉樣變性主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的心臟舒張功能衰竭，收縮功能正常，進(jìn)行性呼吸困難伴右心室壓力升高等表現(xiàn)[16]。Finocchiaro等[17]對累及心臟的淀粉樣變性患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)其中位生存時間僅為9.5個月 。Falk等[18]研究中顯示淀粉樣變性患者的中位生存時間為24個月，其中進(jìn)展為心力衰竭患者的中位生存時間僅僅只有6個月。本研究中心臟受累患者占49.10%，略低于腎臟受累患者?；颊咧饕孕貝灐舛虨槭装l(fā)癥狀，其次部分患者以乏力就診。心臟受累患者的中位生存時間為21.76個月，顯著低于無心臟受累患者的中位生存時間，同時NYAH分級3～4級患者中位生存時間僅9.28個月顯著低于NYAH分級1～2級患者，并且多因素分析提示NYAH分級3～4級為患者生存時間的獨(dú)立危險因素。故提示累及心臟的淀粉樣變性患者總體預(yù)后不良，若進(jìn)展為心力衰竭可能進(jìn)一步降低生存時間。早期判斷心臟受累情況，及時干預(yù)可能可以延緩心功能進(jìn)展，提高患者生存率。另外本研究發(fā)現(xiàn)2個以上器官受累患者的中位生存時間及病程均較1個器官受累患者明顯縮短，提示若淀粉樣變性累及多系統(tǒng)的患者可能總體預(yù)后不良。

系統(tǒng)性淀粉樣變性主要通過化療或者自體干細(xì)胞移植抑制漿細(xì)胞增生。近年研究顯示對于系統(tǒng)性淀粉樣變性嘗試使用硼替佐米聯(lián)合地塞米松(BD)能顯著提高血液及器官緩解率,提高生存率[19-20]。有研究表明經(jīng)自體干細(xì)胞移植治療的患者總體中位生存時間為4.6 a，但治療效果與疾病分期有關(guān)，合并心、腎受累及心功能3～4級患者移植相關(guān)死亡率(TRM)較高，達(dá)23%～24%[21]，但早期干預(yù)的淀粉樣變性患者中位生存時間顯著提高。而對于局限性淀粉樣變性患者，如喉部、膀胱、支氣管等病變，行手術(shù)治療切除病變部位后，預(yù)后較好[22-23]。本研究中接受治療患者中位生存時間為64.67個月優(yōu)于未治療患者，多因素分析提示接受治療為獨(dú)立保護(hù)性因素，提示積極干預(yù)治療可能延長淀粉樣變性患者生存時間，但由于本研究中化療及自體干細(xì)胞移植患者例數(shù)較少，故化療及自體干細(xì)胞移植治療對患者預(yù)后的影響有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，淀粉樣變性臨床表現(xiàn)多樣，對于老年患者原因不明的腎病綜合征、心功能衰竭及大量蛋白尿、胸悶、氣短、水腫等臨床癥狀應(yīng)盡早完善病理分型，明確診斷，指導(dǎo)治療，可能延緩疾病進(jìn)展，提高患者生存率，改善預(yù)后。由于淀粉樣變性發(fā)病率低，本研究納入例數(shù)較少，今后有待大樣本長期隨訪研究。

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