定坤丹對復蘇周期子宮內膜及妊娠結局的影響

周冬梅，滑 瑋，黃艷紅

(空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院，陜西 西安 710032)

隨著輔助生殖技術的飛速發(fā)展，凍融胚胎移植(frozen-thawed embryo transfer，F(xiàn)ET)呈現(xiàn)上升趨勢。因為FET周期不僅具有和新鮮周期相似的妊娠率[1]，而且能夠更充分的準備子宮內膜，增加累積妊娠率[2]，避免重度卵巢過度刺激綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生。有研究提示，胚胎質量和子宮內膜容受性是影響胚胎種植成功和妊娠建立的重要因素[3]。因此，F(xiàn)ET周期中，子宮內膜情況是影響胚胎著床的重要因素。本文旨在觀察中藥定坤丹對FET周期中子宮內膜及妊娠結局的影響。

1研究對象與方法

1.1研究對象

回顧性分析2016年7月至2017年6月于西京醫(yī)院婦產科生殖醫(yī)學中心行FET治療的121個周期數(shù)，根據(jù)內膜準備過程中是否添加定坤丹分為兩組,即A組：補佳樂+芬嗎通+定坤丹(67個周期)；B組：補佳樂+芬嗎通(54個周期)。納入標準：均采用替代周期準備子宮內膜；卵裂期冷凍胚胎。排除標準：新鮮移植周期、自然周期及降調節(jié)替代周期、多囊卵巢綜合征，既往有宮腔粘連、宮腔息肉等行宮腔操作史的患者。

1.2治療方案

1.2.1內膜準備

患者月經第2～3天抽血查性激素，包括卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、促黃體素(luteotropin hormone，LH)、雌激素(estrogen，E2)、孕酮(progesterone，P)、泌乳素(prolactin，PRL)、睪酮(testosterone，T)。血E2<60.00pg/mL、P<1.50ng/mL、內膜厚度<5.00mm時開始給予口服戊酸雌二醇(補佳樂，國藥準字J20130009)6mg/日。A組月經第5天開始口服定坤丹(國藥準字Z20059003)，7g/次，2次/日，至移植當天；B組未添加定坤丹。用藥5～7天后根據(jù)E2水平和子宮內膜厚度，添加雌二醇/雌二醇地屈孕酮(芬嗎通，1/10，藥品注冊證號：H20110073)白片，1片/日，放陰道。每次改變用藥劑量時均對患者行陰道超聲檢查。當顯示子宮內膜厚度≥8.00mm時，肌肉注射黃體酮(國藥準字H33020829)20mg/日，陰道內放置黃體酮軟膠囊(安琪坦，進口藥品注冊證號：H20130337)600mg/日，共4天，轉化內膜。第5天行凍融胚胎移植。

1.2.2黃體支持

移植后根據(jù)患者移植當日E2和P水平，停用肌注黃體酮注射液，改口服地屈孕酮(達芙通，國藥準字號H20130110)30～40mg/日、黃體酮軟膠囊600mg/日(放陰道)進行黃體支持。

移植后14天查血中人絨毛膜促性腺激素(human chorionic honadotropin，β-hCG)，確定是否妊娠。若陰性則停止黃體支持等待月經來潮；如陽性，則繼續(xù)黃體支持，至移植后30天行陰道B超檢查，見妊娠囊為臨床妊娠，否則為生化妊娠。同時要注意孕囊的個數(shù)及有無宮外孕，特別要注意宮內外同時妊娠的情況。

1.3觀察指標

分析患者的年齡、不孕年限、體質量指數(shù)、移植周期數(shù)、移植胚胎數(shù)、臨床妊娠率、胚胎種植率及轉化日子宮內膜厚度和分型。胚胎種植率以B超監(jiān)測到的孕囊個數(shù)與移植胚胎數(shù)的比值計算。子宮內膜超聲形態(tài)分為A、B、C三型[4]。

1.4統(tǒng)計學方法

2結果

2.1兩組一般資料比較

（5）通信內容加密技術：所有通信的內容都被加密后傳輸，工業(yè)防火墻對收到的信息進行解密后再進行通信協(xié)議過濾和內容的深度檢查。

兩組患者年齡、不孕年限、體重指數(shù)、復蘇周期數(shù)、移植胚胎數(shù)、基礎激素水平比較均無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)，A組孕酮水平顯著高于B組(P<0.05)，見表1。

項目A組(n=67)B組(n=54)tP年齡(歲)29.96±3.6131.41±5.161.750.08不孕年限(年)3.22±2.503.53±2.400.660.51BMI(kg/m2)21.62±4.1622.10±3.320.650.52移植胚胎數(shù)2.06±0.342.08±0.390.260.80復蘇周期數(shù)1.25±0.531.31±0.510.640.52性激素水平 FSH(mIU/mL)6.94±2.597.25±2.620.660.51 LH(mIU/mL)5.61±3.394.84±2.231.440.15 E2(pg/mL)30.43±12.6329.24±15.690.470.64 PRL(ng/mL)23.63±10.5623.28±13.780.160.87 P(ng/mL)0.66±0.220.56±0.192.580.01 T(ng/mL)0.25±0.840.23±0.941.570.12

2.2兩組子宮內膜情況及妊娠結局的比較

FET周期中，兩組臨床妊娠率、種植率、B型子宮內膜比率比較均無顯著性差異(均P>0.05)，轉化日子宮內膜厚度、移植日E2和P水平比較均無顯著性差異(均P>0.05)，見表2。

項目A組(n=67)B組(n=54)χ2/tP臨床妊娠率(%)37.30(25/67)38.90(21/54)0.030.86種植率(%)24.60(34/138)27.80(30/108)0.310.58B型子宮內膜比率(%)35.80(24/67)22.20(12/54)4.470.49子宮內膜厚度(mm)8.41±0.878.54±0.930.760.45移植日E2水平(pg/mL)614.48±509.95572.84±442.030.470.64移植日P水平(ng/mL)16.34±4.9017.41±8.120.890.38

3討論

3.1定坤丹對復蘇周期中子宮內膜的影響

隨著胚胎冷凍技術的發(fā)展，凍融胚胎移植已成為治療不孕癥的有效方法[5]。但FET周期中，胚胎種植率仍不高，可能與胚胎質量及子宮內膜容受性有關。因此，在FET周期中，作出科學合理的內膜準備就顯得尤為重要[3,6]。近年中西醫(yī)結合治療在FET周期中日益增多，中成藥的作用也日益凸顯。

定坤丹以調經活血、理氣舒郁為主要功效，主要用于女性月經不調和不孕的治療。定坤丹全方30味藥，主要有鹿茸、紅參、當歸、枸杞子、西紅花、延胡索、三七、香附、黃芩、茯苓、砂仁、細辛、柴胡等，另加蜂蜜作為輔料制成丸劑，涵蓋了四君子湯、四物湯、逍遙散和理中丸等多個經典方劑，具有滋補氣血、調經舒郁的功效。陳蘭、張新紅等分別于2017年和2013年報道稱，定坤丹可調整內分泌及植物神經功能，改善下丘腦-垂體-卵巢軸的功能；其次級代謝產物黃酮類化合物具有雌激素樣作用[7]。研究發(fā)現(xiàn)定坤丹可明顯改善排卵后子宮內膜厚度，改善內膜容受性，具有促進胚胎著床等藥理作用[8]。本文觀察發(fā)現(xiàn)，定坤丹對FET周期中轉化日子宮內膜厚度無明顯影響，添加定坤丹組內膜厚度與未添加組相比無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；而在添加組中，B型子宮內膜比例的絕對值(35.80%)高于未添加組(22.20%)，可能與定坤丹的活血化血[9]、代謝產物抑制血小板聚集，促進子宮內膜血液循環(huán)等功效有關，一定程度上利于胚胎的著床[7]。

3.2定坤丹對復蘇周期臨床結局的影響

本研究還觀察了定坤丹在FET周期中對臨床結局的影響。使用定坤丹組的胚胎種植率與臨床妊娠率同未使用組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。但使用定坤丹組移植日E2水平絕對值高于未使用組，與定坤丹具有雌激素樣作用有關，從而促進子宮內膜的生長[7]。其次，劉丹卓等于2014年報道定坤丹配方中的香附、延胡索、柴胡、烏藥等有理氣舒郁之功效，可使患者心情放松，減少抑郁和焦慮，從而減輕患者的心理壓力，也有利于胚胎的著床[7]?？傊?，定坤丹在改善子宮內膜情況和舒緩患者精神心理壓力方面有利于胚胎的種植。

因此，定坤丹作為婦科圣藥[10]，在FET周期中對改善子宮內膜形態(tài)有一定作用，但在子宮內膜厚度、胚胎種植率及臨床妊娠率等方面的作用尚無定論。本研究與以往報道結果不完全一致，可能與研究樣本量偏小以及只觀察了復蘇周期數(shù)據(jù)有關。所以，定坤丹的具體作用及機制仍需多中心大樣本數(shù)據(jù)的進一步研究。相信隨著各學科領域科學技術的發(fā)展，對定坤丹的藥理作用研究會越來越深入，繼而能夠更安全、更有效地用于輔助生殖領域。

[參考文獻]

[1]Roque M,Lattes K,Serra S,etal. Fresh embryo transfer versus frozen embryo transfer in vitro fertilization cycles:a systematic review and meta-analysis[J].Fertil Steril,2013,99(1):156-162.

[2]Chun S,Seo J E,Rim Y J,etal. Efficacy of hyaluronan-rich transfer medium on implantation and pregnancy rates in fresh and frozen-thawed blastocyst transfers in Korean women with previous implantation failure[J].Obstet Gynecol Sci,2016,59(3):201-207．

[3]Cai Q,Wan F,Huang K,etal. Does the number of oocytes retrieved influence pregnancy after fresh embryo transfer?[J].PLoS One,2013,8(2):e56189.

[4] Glujovsky D,Farquhar C,Quinteiro Retamar A M,etal.Cleavage stage versus blastocyst stage embryo transfer in assisted reproductive technology[DB/OL].Cochrane Database Syst Rev,2016,(6):CD002118.

[5]Kuang Y,Hong Q,Chen Q,etal. Luteal-phase ovarian stimulation is feasible for producing competent oocytes in women undergoing in virto fertilization/intracytoplasmic sperm injection treatment, with optimal pregnancy outcomes in frozen-thawed embryo transfer cycles[J].Fertil Steril,2014,101(1):105-111.

[6]季曉媛,趙純,李秀玲,等.宮腔粘連術后影響FET成功率的臨床因素探討[J].中國婦幼健康研究,2016,27(4):493-496.

[7]張濤,張斌,王佩義,等.定坤丹組方藥物化學成分與藥理作用研究進展[J].神經藥理學報,2015,5(6):40-50.

[8]宋玉榮,王文艷,衛(wèi)兵.定坤丹對多囊卵巢模型大鼠生殖功能的影響[J].安徽醫(yī)科大學學報,2016,51(10):1473-1477.

[9]陳燕霞,馬堃.定坤丹臨床應用的系統(tǒng)評價[J].中國中藥雜志,2015,40(20):3916-3919.

[10]郁琳,石燕,莊夢斐,等.定坤丹治療子宮內膜異位癥的藥理作用與機制[J].中華生殖與避孕雜志,2016,36(12):963-970.