孕中晚期補充復合維生素制劑與早產(chǎn)發(fā)生風險的關系

侯曉靜，吳莉萍，張蓉蓉，王志紅

(1.上海杉達學院國際醫(yī)學技術學院，上海 201209；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院，上海 200025)

妊娠滿28周至37周之間發(fā)生的分娩稱為早產(chǎn)(preterm delivery，PTL)。早產(chǎn)兒在成活率、早期喂養(yǎng)、體格發(fā)育及成年后某些疾病風險等方面，均面臨著比足月產(chǎn)兒更多的挑戰(zhàn)，因此早產(chǎn)預防是孕期保健工作的重要內(nèi)容。復合維生素作為一種富含人體所需的多種維生素和礦物質的營養(yǎng)保健用品，近年來在孕期保健中的應用越來越廣泛。復合維生素補充可改善母體營養(yǎng)環(huán)境，為胎兒發(fā)育提供良好的生長條件，已有研究證實孕期復合維生素補充可促進胎兒長骨生長[1]，但作為一種外源性的營養(yǎng)補充劑，復合維生素是否會在復雜的人體代謝環(huán)境中對改善母親妊娠結局發(fā)揮作用，尚需大量有效的臨床研究驗證。本研究通過探索在正常飲食的基礎上額外補充復合維生素制劑對早產(chǎn)發(fā)生風險的影響及其可能機制，以期為科學、合理地指導孕期營養(yǎng)保健提供依據(jù)。

1研究對象與方法

1.1研究對象

本研究于2014年8月至2015年5月期間，在上海市3所三級甲等醫(yī)院產(chǎn)科開展研究，共選取符合納入和排除標準的產(chǎn)婦612例。

1.1.1納入和排除標準

納入標準：①產(chǎn)婦年齡20～40歲；②具有行為自知能力；③自愿參加研究，承諾如實提供食物、藥物、維生素和礦物質服用情況，以及病史和生活史的相關信息。所有孕婦在征得同意后簽署知情同意書。

排除標準：①經(jīng)人工途徑受孕；②合并心臟病、結核、HIV感染、血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等慢性全身性疾??；③孕前3個月及孕期有放射線及化學物品接觸史；④孕期有不安全用藥史、手術史、長期用藥史；⑤因外傷、嚴重精神刺激等外界因素引起早產(chǎn)。

1.1.2 分組方法

研究對象補充的復合維生素制劑每片含維生素A(1.2mg)、維生素B1(1.6mg)、維生素B2(1.8mg)、維生素B6(2.6mg)、維生素B12(24.0μg)、維生素C(0.1g)、維生素D3(12.5μg)、維生素E(15mg)、生物素(0.2mg)、葉酸(0.8mg)、煙酰胺(19mg)、泛酸鈣(10mg)、鈣(0.125g)、磷(0.125g)、鎂(0.1g)、銅(1mg)、鋅(7.5mg)、鐵(60mg)，每日1片。根據(jù)孕中晚期(孕13周～分娩)補充復合維生素制劑的情況，將研究對象分為兩組：①復合維生素組：補充復合維生素制劑≥13周；②對照組：未補充復合維生素制劑或補充時間<13周。

1.2研究方法

研究者通過面談和查閱病例的方式獲取相關資料。

1.2.1一般資料

包括產(chǎn)婦年齡、配偶年齡、孕前(body mass index，BMI)、早產(chǎn)史、流產(chǎn)史、吸煙史、是否使用孕婦專用奶粉以及用藥史、慢性病病史等。

1.2.2孕期補充復合維生素情況

收集的資料包括：①孕期補充復合維生素制劑的名稱、補充劑量、開始和結束的時間；②有無同時補充其他營養(yǎng)補充劑(含名稱、劑量、開始和結束時間)。

1.2.3相關妊娠結局指標

通過查閱病歷獲得分娩孕周、妊娠期血紅蛋白值和血小板計數(shù)等。

1.3統(tǒng)計學方法

對所有資料進行雙人核查和錄入，檢查異常值和邏輯錯誤。使用SPSS 23.0對數(shù)據(jù)進行分析，以t檢驗進行計量資料兩組間的比較，卡方檢驗進行計數(shù)資料的組間比較，以OR值描述早產(chǎn)(妊娠周數(shù)<37周)發(fā)生風險。設定檢驗水準為0.05，以P<0.05為有統(tǒng)計學差異。

2結果

2.1研究對象的基本情況

本次研究中，共納入研究對象612例，剔除數(shù)據(jù)不全者，有效樣本600例。產(chǎn)婦年齡21～40歲，配偶年齡21～52歲。復合維生素組和對照組產(chǎn)婦在自身年齡、配偶年齡、孕前BMI、早產(chǎn)史、流產(chǎn)史、主動吸煙、被動吸煙、使用孕婦專用奶粉等幾個方面，組間比較均無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)，見表1。

Table 1 Baseline comparison of general information of puerperants between two

2.2復合維生素組與對照組早產(chǎn)發(fā)生率的比較

復合維生素組(孕中晚期補充復合維生素≥13周)的孕婦早產(chǎn)發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.01)，見表2。

表2復合維生素組與對照組早產(chǎn)發(fā)生率的比較[n(%)]

Table 2 Comparison of preterm birth rate between multi-vitamins group and control group[n(%)]

2.3復合維生素補充與早產(chǎn)發(fā)生風險的關系

復合維生素和對照組均有部分孕婦在孕中晚期有補充鈣-維生素D制劑的經(jīng)歷。本研究中以“是否補充鈣-維生素D制劑”作為分層因素(均為鈣與維生素D復合型制劑，每日攝入量500～600mg。未補充或補充時間<5周定義為“否”；補充鈣劑持續(xù)時間≥5周定義為“是”)，采用分層卡方檢驗提取ORMH，探索母親孕中晚期補充復合維生素制劑與早產(chǎn)發(fā)生風險之間的關系。研究結果顯示，調(diào)整“是否補充鈣-維生素D”這一混雜因素后，復合維生素組早產(chǎn)發(fā)生風險為對照組的24.6%(ORMH=0.246，95%CI:0.138～0.439)，見表3。

表3 復合維生素補充與早產(chǎn)發(fā)生風險的關系[n(%)]

注：ORMH為調(diào)整“是否補充鈣-維生素D”這一混雜因素后的OR，*P<0.01。

2.4復合維生素降低早產(chǎn)風險的機制探索

為了進一步探索復合維生素補充預防早產(chǎn)發(fā)生的可能機制，本研究對所有研究對象在孕12～14周建卡、孕32～35周時的血常規(guī)報告進行了分析。研究發(fā)現(xiàn)，初建卡時兩組孕婦外周血液常規(guī)檢查并無統(tǒng)計學差異，但孕32～35周補充復合維生素的孕婦外周血液中的血紅蛋白濃度高于對照組，而血小板計數(shù)低于對照組，見表4和表5，提示孕中晚期補充復合維生素制劑可通過改善血液環(huán)境達到降低早產(chǎn)發(fā)生風險的作用。

表4 復合維生素補充對孕晚期血紅蛋白濃度、血小板計數(shù)的影響

表5血紅蛋白濃度在兩組孕婦中的分布情況[n(%)]

Table 5 Distribution of hemoglobin concentration in two groups[n(%)]

3討論

3.1孕中晚期補充復合維生素可顯著降低早產(chǎn)發(fā)生風險

早產(chǎn)是造成圍產(chǎn)兒發(fā)病和死亡的首要原因，全球范圍內(nèi)早產(chǎn)發(fā)生率一直居高不下，2012年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)發(fā)布的《全球早產(chǎn)兒報告》(the global action report on preterm birth)公布全球早產(chǎn)率約11.10%[2]；2016年世界早產(chǎn)兒日宣傳活動中，中國國家衛(wèi)生計生委指出目前中國早產(chǎn)發(fā)生率約7%[3]。本次研究納入有效樣本600例，總和早產(chǎn)率11.52%(62/538)，由于研究對象均來自三級甲等醫(yī)院，高危妊娠入院率高于其他較低層級的醫(yī)院，早產(chǎn)率高出平均水平屬意料之中。

近年來隨著人們生活條件的改善和保健意識的增強，復合維生素制劑逐漸成為孕婦選擇的重要營養(yǎng)保健品。國外已有研究發(fā)現(xiàn)[4]，復合維生素補充可以促進脂肪氧化和線粒體代謝，增加人體總的能量代謝及腦血流量,從而促進母體新陳代謝，同時復合維生素中含有鈣、鎂、磷、鐵、鋅、維生素D、維生素A、維生素K、維生素E等各種營養(yǎng)成分，孕期補充復合維生素之后母體內(nèi)將會發(fā)生復雜的代謝變化。這些變化是否會通過直接或間接的過程對孕婦早產(chǎn)發(fā)生風險產(chǎn)生影響？目前尚未見文獻報道。本研究將孕中晚期補充復合維生素持續(xù)時間超過13周的孕婦作為維生素組，未補充復合維生素或補充持續(xù)時間不足13周的孕婦作為對照組，比較兩組在早產(chǎn)發(fā)生率上的差異。結果發(fā)現(xiàn)，維生素補充組早產(chǎn)發(fā)生率為5.31%，對照組早產(chǎn)發(fā)生率22.11%，兩組早產(chǎn)發(fā)生率存在顯著差異，即復合維生素補充對降低早產(chǎn)發(fā)生風險具有明顯作用。

部分孕婦在補充復合維生素制劑的同時還會另外補充鈣-維生素D制劑，鑒于已有報道孕產(chǎn)婦血鈣和維生素D水平可能與早產(chǎn)有一定相關[5-6]，本研究為了更進一步明確復合維生素補充對預防早產(chǎn)的貢獻程度，以“是否補充鈣-維生素D劑”作為混雜因素進行控制，以分層卡方檢驗分析提取OR值。結果發(fā)現(xiàn)，在控制了“是否補充鈣-維生素D制劑”這一混雜因素后，復合維生素補充組孕婦的早產(chǎn)發(fā)生風險僅為對照組的24.6%，即孕中晚期補充復合維生素13周以上是早產(chǎn)發(fā)生的顯著保護因子。

3.2復合維生素降低早產(chǎn)風險的中間機制

為了進一步研究孕中晚期復合維生素補充對早產(chǎn)的保護性作用的可能機制，本研究探索了維生素補充組、對照組孕婦在血紅蛋白量、血小板計數(shù)等指標上的差異。數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)兩組孕婦血紅蛋白量、血小板計數(shù)存在統(tǒng)計學意義上的差異。孕32～25周血常規(guī)檢查結果顯示，維生素補充組外周血液中血紅蛋白量高于對照組，而血小板計數(shù)低于對照組。

妊娠晚期由于血液稀釋等原因，孕婦貧血比較多見。Sukrat等[7]綜合了全球1990～2011年發(fā)表的妊娠期血紅蛋白濃度與妊娠結局關系的相關文獻，通過系統(tǒng)評價和Mate分析對文獻數(shù)據(jù)進行整合后指出，妊娠晚期孕婦血紅蛋白濃度偏低(<110g/L)會增加早產(chǎn)風險，而且隨著血紅蛋白濃度逐漸增高(90g/L，100g/L，110g/L)，早產(chǎn)風險逐漸下降(OR分別是3.14、2.61、1.18)；該研究同時發(fā)現(xiàn)血紅蛋白濃度>140g/L是早產(chǎn)發(fā)生的保護性因子(OR為0.50)。本研究中復合維生素組孕婦平均血紅蛋白濃度高于對照組，其中濃度<110g/L的人數(shù)比例為17.52%，而對照組這一比例高達34.16%。研究結果與Sukrat等通過Mate分析得出的結論一致，提示妊娠中晚期補充復合維生素可通過提高孕婦血紅蛋白濃度、降低貧血發(fā)生率的途徑，間接達到預防早產(chǎn)的目的。

本研究還發(fā)現(xiàn)，復合維生素持續(xù)補充可減少妊娠晚期外周血液血小板計數(shù)，一定程度上改善了妊娠晚期孕婦的血液高凝狀態(tài)，減少了因凝血功能過強而導致的產(chǎn)科并發(fā)癥。凝血功能增強是妊娠晚期的一種生理現(xiàn)象，是產(chǎn)后止血的重要機制之一，但血液高凝狀態(tài)可引起許多產(chǎn)科并發(fā)癥，如妊娠高血壓疾病、胎盤早剝、胎盤梗死等，這些產(chǎn)科并發(fā)癥是導致孕婦早產(chǎn)的常見直接原因。2014年李惠卿等[8]對173名早產(chǎn)孕婦的血液標本進行檢測分析發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)孕婦產(chǎn)前血液呈高凝狀態(tài)，血小板計數(shù)(platelet count，PLT)、血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)、血小板平均體積(mean platelet volume，MPV)、血小板壓積(platelet hematocrit，PCT)均高于對照組；2015年Isik等[9]發(fā)現(xiàn)血小板壓積、血小板計數(shù)可預測早產(chǎn)發(fā)生；2017年一項最新發(fā)表的系統(tǒng)綜述文獻也指出[10]，低劑量抗血小板藥物(阿司匹林、雙嘧達莫)能降低妊娠高血壓疾病孕婦的早產(chǎn)發(fā)生風險，使用抗血小板藥物治療的孕婦發(fā)生<37周早產(chǎn)、<34周早產(chǎn)的機會(RR)分別為0.93、0.86。這項包含了28 797例樣本的mate分析證實了改善血液凝血狀態(tài)對預防早產(chǎn)的作用，與本研究對復合維生素降低早產(chǎn)發(fā)生風險機制的推斷結論一致。

綜上所述，孕中晚期補充復合維生素制劑可顯著降低早產(chǎn)發(fā)生風險；復合維生素制劑中所含的多種營養(yǎng)成分被人體吸收后，可提升孕婦血紅蛋白濃度、降低血小板計數(shù)，從而進一步地通過預防貧血、改善血液高凝狀態(tài)而達成預防早產(chǎn)的作用。因此，孕中晚期持續(xù)補充復合維生素制劑可作為孕期保健措施之一。基于本研究的數(shù)據(jù)特征，建議補充劑量為每日1片，至少從孕13周起開始補充，補充持續(xù)時間宜在13周以上。臨床實踐中，尚需結合個體孕婦的具體營養(yǎng)狀況實施個性化的指導。

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