ICP患者纖維蛋白原、D-二聚體、血小板、IL-18、TNF-α和血液流變學指標變化及其對妊娠結(jié)局的影響

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(杭州市蕭山區(qū)第一人民醫(yī)院，浙江 杭州 311200)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是孕中、晚期特有的并發(fā)癥，主要危害胎兒，可引起宮內(nèi)生長受限、胎兒窘迫、新生兒顱內(nèi)出血，甚至發(fā)生早產(chǎn)或難以預測的胎兒死亡，使圍產(chǎn)兒病死率增高[1]，而少數(shù)孕婦由于血液流變學的異常改變出現(xiàn)產(chǎn)后大量出血等可增加其死亡的風險[2]。目前，ICP的病因和發(fā)病機制尚未完全明確，鮮有研究報道ICP患者血液流變學(血液黏度、血沉和紅細胞壓積)、凝血功能和細胞因子的變化。因此，本研究旨在探討ICP患者上述變化及其對妊娠結(jié)局的影響。

1資料與方法

1.1一般資料

將2015年6月至2016年12月于杭州市蕭山區(qū)第一人民醫(yī)院分娩的90例ICP患者納入實驗組，其中初產(chǎn)婦63例，經(jīng)產(chǎn)婦27例；年齡21～37歲，平均年齡為(29.45±6.56)歲；并以同期體檢健康的54例孕婦為對照組，其中初產(chǎn)婦68例，經(jīng)產(chǎn)婦22例；年齡23～38歲，平均年齡為(28.58±7.21)歲；經(jīng)檢驗，兩組的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入與排除標準

1.2.1 納入標準

參照《婦產(chǎn)科學》的診斷標準；單胎妊娠；具有剖宮產(chǎn)手術(shù)指征；自愿配合臨床檢測者。

1.2.2排除標準

心、肝、腎等重要臟器功能異常；合并妊娠期高血壓、糖尿病等；胎兒畸形；近期內(nèi)服用過影響血液流變學及凝血功能的藥物者。

1.3方法

所有對象抽取空腹靜脈血，分別置于枸櫞酸、肝素抗凝管中混勻，待測。嚴格按照相關說明進行操作。①采用ACL-ELITE全自動血液流變儀(美國BECKMAN COULTER公司)檢測血液流變學指標：血漿黏度、全血黏度(高切、低切)、紅細胞壓積和血沉；②采用CA-500全自動血凝儀(日本Sysmex公司)檢測凝血功能：血小板(blood platelet， PLT)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、D-二聚體(D-dimer，D-D)、凝血酶原時間(prothrombin time， PT)和部分凝血酶原時間(partial prothrombin time，PPT)；③采用放射免疫法測定白介素-12(interleukin-12, IL-12)、白介素-18(interleukin-18，IL-18)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α， TNF-α)。

1.4統(tǒng)計學方法

2結(jié)果

2.1兩組血液流變學指標變化情況

實驗組孕婦的血漿黏度、全血黏度高切、全血黏度低切、紅細胞壓積和血沉均明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)，見表1。

表1 兩組的血液流變學指標比較

2.2兩組凝血功能變化情況

與對照組相比，實驗組產(chǎn)婦的FIB、D-D均明顯較高，而PLT明顯較低，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)。另外，兩組的PT和PPT組間比較無顯著性差異(均P>0.05)，見表2。

表2 兩組孕婦的凝血功能比較

2.3兩組炎性因子變化情況

實驗組產(chǎn)婦的IL-12、IL-18及TNF-α水平均明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)，見表3。

2.4兩組妊娠結(jié)局情況

實驗組孕婦早產(chǎn)、羊水污染、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息和低體重兒的發(fā)生率均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，見表4。

組別 例數(shù)(n)IL-12(ng/L)IL-18(ng/L)TNF-α(ng/L)實驗組9047.57±4.2570.24±5.3540.47±3.47對照組9013.46±1.7737.49±3.4627.44±2.24t70.2948.7629.93P0.000.000.00

表4 兩組妊娠結(jié)局比較[n(%)]

3討論

3.1 ICP的基本特征

ICP的特征為血清膽汁酸升高，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、膽汁淤積和黃疸，可嚴重威脅母嬰健康[3]。相關研究顯示，本病的發(fā)病率為0.1%～15.6%[4]。目前關于ICP的病因和發(fā)病機制尚未十分明確。亦有相關研究顯示，ICP孕婦可能存在血液流變學指標和凝血功能的異常，以致出現(xiàn)局部微循環(huán)障礙，使子宮內(nèi)的胎兒缺氧、酸中毒，從而產(chǎn)生不良的妊娠結(jié)局[5]。

3.2 ICP患者的血液流變學指標及凝血功能

膽汁酸會影響具有膜脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)的紅細胞，使紅細胞變形性和膜流動性發(fā)生改變，細胞是血液流變學中重要組成成分，紅細胞的形態(tài)、結(jié)構(gòu)及功能的正常與可影響血液流變學改變，導致胎兒宮內(nèi)缺氧。血液流變學指標主要反映血液黏度、流動性和凝滯性的變化。流動性和凝滯性保持相對的動態(tài)平衡，從而保證血管中的血液正常流通，如果血液黏度升高，則其流動性降低，反之亦然[6]。由于血液處于高黏、高凝狀態(tài)，使其運行速度減慢，引起胎盤血供不足，從而導致缺血、缺氧的現(xiàn)象[7]；另外，在高濃度膽酸的作用下，臍血管和胎盤絨毛血管出現(xiàn)收縮，使胎盤血供不足的情況加重，從而造成新生兒窒息，甚至死亡。文獻報道，在妊娠中晚期，為預防產(chǎn)時大出血，正常孕婦的血液通常處于生理性的高凝狀態(tài)[8]。本研究結(jié)果顯示，與正常妊娠婦女相比，ICP患者的血液流變學指標(血液黏度、紅細胞壓積和血沉)異常增高，即提示ICP患者的紅細胞聚集能力增強，血液流動性降低，黏滯性增強，從而導致血流呈高黏變化，可能產(chǎn)生血栓，引起血液流變學改變，產(chǎn)生不良的妊娠結(jié)局，即血液高黏、高凝狀態(tài)與妊娠不良妊娠結(jié)局密切相關。由于ICP孕婦的血管壁上皮細胞受損，無法維持凝血和纖溶系統(tǒng)間的動態(tài)平衡[9-10]。本研究結(jié)果表明，與對照組相比，實驗組產(chǎn)婦的FIB、D-D均明顯較高(均P<0.01)，而PLT明顯較低(均P<0.01)，可能是由于ICP孕婦在高濃度膽汁酸的刺激下，其胎盤缺血及血管內(nèi)皮細胞受損等，引起大量凝血酶原釋放，從而造成凝血，導致微血栓的形成[11]。

3.3 ICP患者的細胞炎性因子水平

臨床評估ICP患者肝功能的異常程度可通過檢測其細胞炎性因子水平[12]。本研究結(jié)果表明，實驗組產(chǎn)婦的IL-12、IL-18及TNF-α水平均明顯高于正常妊娠產(chǎn)婦(均P<0.01)，結(jié)果提示細胞炎性因子與肝臟的損傷有關，可能造成母胎間的免疫平衡紊亂，并且可反映其病情嚴重程度。

3.4各項相關指標對ICP患者妊娠結(jié)局的影響

研究證實血液處于高凝或高黏的狀態(tài)可造成微小血栓，使局部微循環(huán)出現(xiàn)障礙，從而導致胎盤的血供不足，同時細胞炎癥因子的釋放增加，進而產(chǎn)生不良妊娠結(jié)局[13]。本研究結(jié)果表明，實驗組不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率較高，提示高血液黏度可增大血管周圍的阻力，引起血流減慢，從而造成胎盤缺血、缺氧，進而不利于胎兒的正常生長發(fā)育，并且ICP可降低胎兒紅細胞攝氧能力，促進胎糞排出，從而導致羊水渾濁及胎兒窘迫等事件的發(fā)生。

在1939年到1945年世界正處于戰(zhàn)爭期間，武器裝備是一個國家軍事實力的象征，飛行、導彈的控制需要應用動力學系統(tǒng)，而實物的檢測需要大量的人力和物力，這促使了仿真技術(shù)的發(fā)展。20世紀40年代,為了適應控制系統(tǒng)的市場,開始研究控制系統(tǒng)的仿真技術(shù)。隨著控制系統(tǒng)魯棒性及可靠性要求日益增加，這就需要研發(fā)團隊對相應的產(chǎn)品進行速度、樣式的模擬并進行測試，最終形成可靠產(chǎn)品。dSPACE的出現(xiàn)就是為了達到這一目的。

綜上所述，ICP患者的血液明顯高黏、高凝，且炎癥因子高表達，同時易導致不良的妊娠結(jié)局。

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