肝硬化門靜脈高壓癥患者脾切除術(shù)后門靜脈系統(tǒng)血栓形成的影響因素研究進(jìn)展

劉俊豪，崔磊，李存權(quán)，李政權(quán)，田明國，卜陽

1寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，銀川 750004；2寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院肝膽外科

門靜脈系統(tǒng)血栓（PVST）是指門靜脈主干及其分支、脾靜脈和腸系膜靜脈形成的血栓，是肝硬化門靜脈高壓癥脾切除術(shù)后的常見并發(fā)癥。通過阻礙門靜脈系統(tǒng)回流，PVST可使肝功能進(jìn)一步受損，甚至引起消化道出血、腸壞死而危及生命。研究表明，肝硬化門靜脈高壓癥患者PVST發(fā)生率為1%～26%［1］，而 行 脾 切 除 術(shù) 后 其 發(fā) 生 率 為18.3%～53.6%；盡管檢測方法、部位及時間的不同可能導(dǎo)致檢測結(jié)果有所差異，但這足以表明脾切除術(shù)易致PVST形成［2-4］。脾切除術(shù)后PVST的形成受到諸多因素的共同影響，如內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血流動力學(xué)改變以及血液高凝狀態(tài)等。本文對肝硬化門靜脈高壓癥患者脾切除術(shù)后PVST形成的影響因素作一綜述，為疾病的早期預(yù)防及診治提供理論依據(jù)。

1 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷

血管內(nèi)皮細(xì)胞在血栓形成過程中具有重要作用，在生理狀態(tài)下主要表現(xiàn)為抗凝、抗血栓特性，一旦被激活則可通過釋放各種促凝因子促進(jìn)血栓形成。P選擇素是一類存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板α顆粒上的糖蛋白，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷時可被大量釋放，從而促進(jìn)血小板（PLT）活化以及凝血因子表達(dá)，在靜脈血栓形成中具有重要作用。WEI等［5］分析了144例脾切除術(shù)患者的門靜脈P選擇素水平，結(jié)果顯示患者術(shù)后第1、3、5、7、14天P選擇素水平均高于術(shù)前，且血栓組P選擇素水平明顯高于非血栓組，表明P選擇素是脾切除術(shù)后PVST的有效預(yù)測因子。另外，作為血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志物的血管性血友病因子（vWF）在內(nèi)皮細(xì)胞損傷時可升高，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞黏附、PLT聚集，從而促進(jìn)血栓形成。PRAK?TIKNJO等［6］以20例接受經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)的肝硬化患者為研究對象，結(jié)果顯示其門靜脈vWF水平顯著升高，提示術(shù)后門靜脈存在內(nèi)皮細(xì)胞損傷，具有血栓形成的風(fēng)險。同樣作為內(nèi)皮損傷標(biāo)志物的血栓調(diào)節(jié)蛋白在脾切除后也顯著升高，并且對PVST形成具有一定的預(yù)測價值［7］。

手術(shù)操作是導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷的主要因素，除了手術(shù)本身會離斷或結(jié)扎脾門周圍血管外，術(shù)中鉗夾、擠壓脾靜脈等血管也可損傷血管壁，暴露出的內(nèi)膜下膠原可吸附PLT，從而啟動凝血途徑，促進(jìn)血栓形成［8］。通過解剖性脾切除的方式可降低脾切除術(shù)后PVST的發(fā)生率，其原因可能與術(shù)中減少了對脾靜脈的大塊鉗夾，從而降低了對內(nèi)膜細(xì)胞的損傷有關(guān)，且該術(shù)式采用三貼近分離法（即貼近脾、胃和食管下段）可避免對脾臟周圍側(cè)支血管的損傷，減少血栓形成［9-10］。另外，術(shù)前門靜脈高壓本身可引起門、脾靜脈管腔擴(kuò)張以至內(nèi)皮損傷，而脾切除術(shù)后感染也可能是引起血管內(nèi)膜損傷的原因之一［11］。長期門靜脈高壓可導(dǎo)致患者腸道黏膜淤血，從而削弱內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能，增加腸道菌群移位和腸源性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生風(fēng)險，進(jìn)而損傷內(nèi)皮細(xì)胞［12］。

2 血流動力學(xué)改變

門靜脈血流速度減慢是肝硬化門靜脈高壓癥患者門靜脈血栓（PVT）形成的主要危險因素之一，管腔中血流減慢會減緩對血液中凝血物質(zhì)的清除，增加PLT與管壁接觸，同時造成血管內(nèi)皮細(xì)胞缺氧損傷而暴露內(nèi)皮下膠原，進(jìn)一步促進(jìn)血栓形成。研究發(fā)現(xiàn)，門靜脈流速降低與PVT形成顯著相關(guān)，當(dāng)流速<15 cm/s時PVT形成的發(fā)生率更高，并且手術(shù)前后門靜脈流速差值為4.06 cm/s時對血栓具有較好的預(yù)測價值，表明門靜脈流速降低是脾切除術(shù)后PVT形成的獨(dú)立危險因素［13-14］。肝硬化患者門靜脈阻力增加，本身就存在血流瘀滯，脾切除術(shù)后門靜脈血流減少、壓力降低，流速也相應(yīng)減慢。另外，脾靜脈近端在遠(yuǎn)端被結(jié)扎后形成盲端，血流因此減慢并易形成湍流，有利于脾靜脈殘端形成血栓，且血栓形成可先于脾靜脈殘端，然后逐漸向門靜脈延伸。吳金花等［15］回顧性分析了96例脾切除患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)術(shù)后2周內(nèi)患者門靜脈系統(tǒng)均形成血栓，包括脾靜脈血栓96例（100%）、門靜脈血栓32例（33.3%）、腸系膜上靜脈血栓6例（6.3%），其中腸系膜上靜脈血栓均與脾靜脈血栓或門靜脈主干血栓相連，門靜脈主干血栓又均與脾靜脈血栓相連，推測脾靜脈血栓可順血流方向蔓延至門靜脈并向肝內(nèi)延伸，而隨著門靜脈主干阻塞程度的不斷加重，反過來又造成腸系膜上靜脈的血液瘀滯，導(dǎo)致血栓沿腸系膜上靜脈逆行形成。李寶定等［16］分析了132例行脾切除聯(lián)合賁門周圍血管離斷術(shù)后患者的血栓分布，結(jié)果顯示術(shù)后殘余脾靜脈血栓132例（100%），而門靜脈血栓39例（29.5%）均與脾靜脈血栓相連，且未采用脾靜脈近端結(jié)扎的對照組PVT形成的發(fā)生率為39.6%（38/96），顯著高于脾靜脈近端結(jié)扎組的2.8%（1/36），進(jìn)一步證實(shí)殘余脾靜脈血栓向門靜脈蔓延可能是脾切除術(shù)后PVT形成的主要原因。脾腫大程度也與脾切除術(shù)后門靜脈血栓形成顯著相關(guān)，術(shù)前脾臟厚度≥60 mm者PVST形成的風(fēng)險更大，可能是脾臟由于門靜脈壓力升高從而導(dǎo)致淤血性增大、儲血量增加，而切除脾臟后門靜脈系統(tǒng)血流量顯著減少，導(dǎo)致門靜脈流速減慢，從而促進(jìn)PVST形成，但也有研究發(fā)現(xiàn)脾臟的大小或重量對PVST并沒有影響［17］。

肝硬化門靜脈高壓癥患者往往伴有門、脾靜脈擴(kuò)張，其直徑越大脾切除術(shù)后門靜脈系統(tǒng)的血流速度下降越明顯，且越易形成渦流，PVT形成的風(fēng)險越高。門靜脈直徑增寬是脾切除術(shù)后PVT形成的獨(dú)立危險因素，其直徑>13.15 mm者（門靜脈正常直徑6～10 mm）術(shù)后PVT形成的發(fā)生率更高。有研究發(fā)現(xiàn)，直徑≥13 mm和≥15 mm分別是脾切除術(shù)后第7天與第30天PVT形成的獨(dú)立預(yù)測因子，而門靜脈流速與直徑之比可能也是脾切除術(shù)后PVT形成的潛在預(yù)測指標(biāo)［18-19］。另一方面，DE'ANGELIS等［20］對170例脾切除患者手術(shù)前后門、脾靜脈交界處及距其2、4、6 cm處的脾靜脈直徑進(jìn)行分析，PVST組術(shù)前各處脾靜脈測量值均明顯高于非PVST組，且脾靜脈各部位術(shù)前測量值>8 mm者發(fā)生PVST的風(fēng)險更高，可作為術(shù)后PVST形成的預(yù)測因子，其最佳截斷值為10 mm［21］。研究顯示，脾切除手術(shù)前后脾靜脈直徑的差值也與術(shù)后PVST形成密切相關(guān)［3］。長期門靜脈高壓使患者側(cè)支血管形成時可通過盜血綜合征而降低門靜脈流速，而門靜脈側(cè)支血管形成是肝硬化患者PVT形成的危險因素，行脾切除術(shù)加胃食管周圍血管斷流術(shù)后離斷了側(cè)支循環(huán)，可以緩解血流瘀滯［22］。但目前離斷側(cè)支血管對術(shù)后PVT形成的具體影響還缺乏相關(guān)研究。

3 高凝狀態(tài)

肝臟可合成多種凝血因子及蛋白C、蛋白S等調(diào)節(jié)血栓形成，當(dāng)肝功能不全時，這種合成能力將會減弱。過去常認(rèn)為，肝硬化患者血液處于低凝狀態(tài)，患者存在出血的高風(fēng)險，但目前研究表明，肝硬化患者的凝血系統(tǒng)處于出血傾向與血栓形成的再平衡狀態(tài)，甚至傾向于高凝狀態(tài)［23］。在肝硬化患者中，止血平衡的重塑主要表現(xiàn)為抗血栓因素（PLT數(shù)量和功能異常及凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ等減少）與促血栓因素［蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）生成減少vWF、凝血因子Ⅵ增加相平衡，在纖溶過程中組織型和尿激酶型血漿蛋白原激活劑增加與血漿蛋白原激活劑抑制劑1減少相平衡，凝血酶可激活的纖維蛋白溶解抑制劑、α2抗凝血酶水平下降與血漿蛋白原水平、纖維蛋白凝塊滲透性下降相平衡。通過上述抗凝與促凝因素的動態(tài)變化，可促使患者凝血系統(tǒng)再次達(dá)到平衡。然而肝硬化患者的這種止血再平衡并不穩(wěn)定，當(dāng)受到手術(shù)、感染和腎功能衰竭等因素的影響時，則可向血栓形成或出血傾向偏移［1］。

脾切除術(shù)后PLT計數(shù)升高可破壞凝血平衡，使門靜脈系統(tǒng)傾向高凝狀態(tài)，增加血栓形成的發(fā)生率。肝硬化患者大多存在不同程度的脾功能亢進(jìn)，造成血小板破壞增加，而脾切除術(shù)后脾臟對其破壞減少，PLT計數(shù)可反跳性增高，從而促進(jìn)血栓形成。GUO等［24］對117例脾切除患者術(shù)后PLT變化進(jìn)行了分析，結(jié)果表明術(shù)后第1天80例（68.38%）患者PLT較術(shù)前升高，而第7天71例（60.68%）和第14天93例（81.20%）PLT計數(shù)均高于正常范圍，其中67例（57.26%）在術(shù)后第14天PLT>500×109/L，且術(shù)后7～10天PLT≥442×109/L的患者PVT形成的發(fā)生率更高。術(shù)前PLT減少與術(shù)后PLT升高是脾切除術(shù)后PVT形成的獨(dú)立危險因素，通過抗血小板藥物使患者術(shù)后PLT<50×109/L可顯著降低PVT的發(fā)生風(fēng)險［25］。此外，手術(shù)前后PLT的比值在一定程度上也可預(yù)測PVT形成，其上升速度越快、幅度越大的患者術(shù)后血栓形成的風(fēng)險越高［8］。然而在另外一些研究中卻并未發(fā)現(xiàn)脾切除術(shù)后PLT計數(shù)與PVT形成之間的相關(guān)性，部分患者術(shù)后PLT持續(xù)>600×109/L甚至>1 000×109/L但并未發(fā)生PVT形成，而部分PLT在正常范圍內(nèi)［（100～300）×109/L］的患者卻出現(xiàn)PVT形成，可能PLT的數(shù)量并非決定性因素，還與術(shù)后PLT的功能狀態(tài)有關(guān)［26］。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）可反映PLT的激活和功能狀態(tài)，脾切除術(shù)后VEGF表達(dá)明顯增加，可通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞而促進(jìn)血小板的黏附和活化，從而導(dǎo)致血栓形成［27］。血小板活性與平均血小板體積（MPV）密切相關(guān)，與體積較小的PLT相比，體積較大的PLT被激活時可釋放更多的血栓前體物質(zhì)，具有更高的血栓形成潛能，因此MPV增大是脾切除術(shù)后PVT形成的獨(dú)立危險因素［28］。可溶性糖蛋白Ⅵ（sGPⅥ）是PLT在被激活時表面的糖蛋白Ⅵ被蛋白酶切割后而釋放的產(chǎn)物，反映了PLT的活化狀態(tài)。MATSUI等［29］研究顯示，肝硬化組在術(shù)后早期PLT計數(shù)明顯低于非肝硬化組，而sGPVI與PLT的比值明顯高于非肝硬化組，但肝硬化組PVT形成發(fā)生率（68.8%）顯著高于非肝硬化組（31.8%）；該項研究并未控制肝病嚴(yán)重程度等混雜因素對脾切除術(shù)后PVT形成的影響，但仍足以說明術(shù)后PLT的功能狀態(tài)變化在血栓形成中的重要作用。

脾切除術(shù)后促凝與抗凝物質(zhì)的變化是影響血栓形成的重要因素。KAWANAK等［30］對50例脾切除患者手術(shù)前后AT-Ⅲ水平進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AT-Ⅲ活性降低是患者術(shù)后PVT形成的危險因素，進(jìn)一步通過AT-Ⅲ濃縮物治療來增加AT-Ⅲ活性可有效減少PVT形成的發(fā)生率，且并未增加術(shù)后出血風(fēng)險。一項包含278例脾切除患者的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后第7天凝血時間（TT）對患者術(shù)后血栓形成具有一定的預(yù)測作用，是PVST形成的獨(dú)立保護(hù)因素［31］。盡管已有研究表明，抗凝治療對肝硬化患者有益，早期行抗凝治療可有效預(yù)防術(shù)后PVT形成，而華法林和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）可作為脾切除術(shù)后PVST形成的獨(dú)立預(yù)測因子［25］。但目前臨床上對于脾切除術(shù)后患者是否應(yīng)該進(jìn)行預(yù)防性抗凝仍未達(dá)成統(tǒng)一共識，作為纖維蛋白的降解產(chǎn)物，D-二聚體常被用于監(jiān)測體內(nèi)的纖溶功能，以作為血栓的監(jiān)測指標(biāo)。有研究監(jiān)測了82例脾切除患者手術(shù)前后的D-二聚體水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PVST組術(shù)后D-二聚體水平顯著高于術(shù)前，且D-二聚體聯(lián)合P-選擇素對于脾切除術(shù)后PVST形成具有較高的預(yù)測價值［32］?？傮w來說，目前對于脾切除術(shù)后凝血系統(tǒng)具體變化的認(rèn)識不是很全面，凝血變化的全貌還需更多相關(guān)研究來揭示。

4 其他因素

除了手術(shù)操作本身對血管內(nèi)皮的損傷會促進(jìn)PVT形成之外，腹腔鏡與開腹手術(shù)等手術(shù)入路的選擇也會影響PVT形成的發(fā)生率。由于腹腔鏡脾切除術(shù)具有手術(shù)創(chuàng)傷更小、術(shù)后恢復(fù)更快等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)在臨床上得到了廣泛應(yīng)用。但在手術(shù)過程中，由于CO2氣腹的建立可導(dǎo)致機(jī)體傾向高凝狀態(tài)，以及血管閉合器和超聲刀對血管內(nèi)膜的損傷等原因，腹腔鏡脾切除術(shù)后患者PVT形成的發(fā)生率比傳統(tǒng)開腹手術(shù)更高。既往研究顯示，傳統(tǒng)開腹手術(shù)后PVT形成的發(fā)生率為18.3%～30.1%，而腹腔鏡脾切除術(shù)后PVT形成的發(fā)生率為37.7%～53.6%，明顯高于傳統(tǒng)開腹手術(shù)［2-4，20-21］。但也有研究并未發(fā)現(xiàn)二者對PVT的影響有何區(qū)別，分析原因可能是大多研究屬于回顧性的，且患者個體差異較大、樣本例數(shù)較少，導(dǎo)致各個研究結(jié)果之間存在較大差異，因此未來還需更多研究加以驗(yàn)證，為患者手術(shù)入路的選擇提供更多理論依據(jù)。此外，手術(shù)時間、術(shù)中輸入血漿量也是脾切除術(shù)后PVST形成的獨(dú)立危險因素，而術(shù)中輸入紅細(xì)胞量則是獨(dú)立保護(hù)因素，其原因可能是手術(shù)時間增加會延長患者平躺和全麻的時間，從而加重高凝狀態(tài)和肝功能損傷，升高術(shù)后PVST形成的風(fēng)險，而血液高凝狀態(tài)可因輸注的血漿含大量凝血因子進(jìn)一步加重；相反，輸注紅細(xì)胞則增加了血氧含量，對血管內(nèi)皮細(xì)胞的低氧損傷具有一定改善作用［31］。

除了手術(shù)對PVT的影響之外，患者血液的低切變率、術(shù)后血清脂蛋白a水平可能是術(shù)后血栓形成的重要預(yù)測因素［33］；而患者自身的腹部局部炎癥（胰腺炎、膽囊炎等）以及全身性疾病（腫瘤、血液性疾病等），會增加其術(shù)后PVT形成的風(fēng)險［34］。另外，若伴有凝血酶原基因G20210A、凝血因子Ⅴ基因Leiden和甲基四氫葉酸還原酶基因C677T等促凝基因突變，患者脾切除術(shù)后血栓形成的發(fā)生率也相應(yīng)有所增加［35］。因此，對于存在上述這些高危因素的患者，應(yīng)警惕其脾切除術(shù)后PVST的形成，做到早預(yù)防、早診斷、早治療，以改善患者的預(yù)后。

綜上所述，脾切除術(shù)可造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血流速度減慢、血液高凝狀態(tài)等，從而促進(jìn)PVST形成，而手術(shù)操作、殘余脾靜脈、門脾靜脈直徑、血小板數(shù)量及功能異常、抗凝及促凝因子變化等則可通過影響上述單個或多個因素的變化，從而影響術(shù)后PVST形成。但脾臟腫大程度對血栓形成的影響、脾切除術(shù)后患者凝血狀態(tài)的具體變化等目前仍未達(dá)成共識。另外，減少手術(shù)操作對血管內(nèi)膜的損傷、縮短手術(shù)時間、早期預(yù)防性抗凝治療等有助于減少患者術(shù)后PVST形成。目前，關(guān)于肝硬化門靜脈高壓癥患者脾切除術(shù)后PVST形成的影響因素的相關(guān)研究大多是回顧性的，且部分研究樣本量不足，未來還需更多前瞻性、多中心、更大樣本量的研究來加以驗(yàn)證。