大皰性類天皰瘡與內(nèi)科疾病相關(guān)性的病例對(duì)照研究

殷 董，曹冰清，黨倩麗，孫曉燕，惠海英

大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid，BP）是一種主要發(fā)生于老年人的非遺傳性自身免疫性大皰性皮膚病，該病呈慢性，容易反復(fù)發(fā)作，發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。近年來的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)BP發(fā)病與自身免疫、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、糖尿病和腫瘤等有很大的關(guān)聯(lián)。本文采用回顧性病例對(duì)照研究，探討B(tài)P與這些內(nèi)科疾病之間的關(guān)系，為進(jìn)一步研究BP的發(fā)病機(jī)制提供依據(jù)?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究收集2010年1月—2017年3月在我院門診及住院的48例BP患者和62例其他皮膚病患者的臨床資料。其中BP組患者男28例（58.3%），女20例（41.7%）；發(fā)病年齡52～89歲，平均（73.7±11.6）歲；診斷前病程1～12個(gè)月，平均3.5個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)改變、直接和間接免疫熒光檢查均符合BP，排除藥物引起的BP及所有可疑患者。對(duì)照組（非BP組）收集與BP組性別及年齡匹配的其他皮膚病患者62例，年齡60～88歲，平均（72.6±11.9）歲，男35例（56.5%），女27例（43.5%），其中濕疹15例、神經(jīng)性皮炎9例、足癬7例、固定性藥疹6例、淤積性皮炎6例、帶狀皰疹6例、甲癬6例、脂溢性皮炎5例、丹毒及硬皮病各1例。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)數(shù)資料比較選擇χ2檢驗(yàn)和Fisher精確概率法，計(jì)量資料比較選擇χ2檢驗(yàn)，經(jīng)由Logistic回歸模型得出危險(xiǎn)因素的比值比OR以及95%可信區(qū)間；所有數(shù)據(jù)均采用SPSS21.0軟件進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 BP組與非BP組并發(fā)內(nèi)科疾病的比較

單因素分析表明BP組發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)疾病的頻率高于非BP組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而高血壓、糖尿病、冠心病、腫瘤、血脂異常、慢性腎病和慢性肺病的頻率在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。Logistic回歸分析顯示，通過性別、年齡調(diào)整后，只有神經(jīng)系統(tǒng)疾病與BP具有相關(guān)性，神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者發(fā)生BP的風(fēng)險(xiǎn)高于未罹患神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者（OR=3.889；95%CI：1.51～ 10.05，P=0.004）。

表1 BP組與非BP組并發(fā)內(nèi)科疾病的比較 （例）

2.2 BP組并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的頻率比較

48例BP組患者并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病21例（43.8%），且至少并發(fā)1種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，腦血管病頻率為17.4%、帕金森病頻率為13%，腦外傷頻率為4.3%。其中腦梗死17例（35.4%）、癡呆9例（18.8%）、腦出血8例（16.7%）、帕金森病5例（10.4%）、癲癇2例（4.2%）、多發(fā)性神經(jīng)病1例（2.1%）、腦外傷1例（2.1%）。BP均發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)疾病之后，平均間隔時(shí)間為4年。非BP組并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病12例（19.4%），其中腦梗死8例（12.9%）、腦出血3例（4.8%）、帕金森病1例（1.6%）（表2）?；加猩窠?jīng)系統(tǒng)疾病的BP患者平均年齡（77.3±9.5）歲，明顯高于未罹患神經(jīng)系統(tǒng)疾病BP患者的平均年齡（63.4±11.9）歲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的BP患者與未罹患神經(jīng)系統(tǒng)疾病的BP患者在性別上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 BP組與非BP組并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的頻率比較 （例）

3 討論

BP多見于老年人，可以并發(fā)多種老年性疾病，還可與炎癥性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腎移植排斥反應(yīng)、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、皮肌炎、蕈樣肉芽腫等并發(fā)[1]。筆者對(duì)其主要并發(fā)疾病的臨床資料進(jìn)行了相關(guān)研究，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、糖尿病和腫瘤等。

本研究發(fā)現(xiàn)BP組患者的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的頻率明顯高于非BP組患者，Logistic回歸分析表明神經(jīng)系統(tǒng)疾病與BP明顯具有相關(guān)性，故神經(jīng)系統(tǒng)疾病可作為老年BP的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究至少并發(fā)一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的老年BP患者為43.8%，依據(jù)所占比重從高到低為腦梗死、癡呆、腦出血和帕金森病，均高于對(duì)照組中此類疾病的發(fā)病率，且BP發(fā)病大多晚于神經(jīng)系統(tǒng)病變，與多位研究者的研究結(jié)果類似[2-6]。

由于皮膚和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均生發(fā)于外胚層，理論上皮膚病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病均可并發(fā)其他自身免疫性疾病。此類胚胎學(xué)上的關(guān)聯(lián)證實(shí)，部分分子有可能在這兩類組織中具有相似的作用。BP抗原（BPAG）是BP患者血清中主要的自身抗原。試驗(yàn)證實(shí)BPAGl有皮膚亞型（BPAGl-e，一般存在于表皮）和神經(jīng)亞型（BPAGl-a和BPAGl-n，一般存在于神經(jīng)系統(tǒng)），兩者具有一定的同源性，但又各自具有不同的致病表位。實(shí)驗(yàn)小鼠研究證實(shí)，敲除BPAGl基因能讓小鼠在出現(xiàn)皮損時(shí)也發(fā)生肌張力障礙，多表現(xiàn)為廣泛的神經(jīng)纖維聚集、髓鞘異常和彌漫的神經(jīng)元變性[7]。目前的主流觀點(diǎn)認(rèn)為神經(jīng)系統(tǒng)病變導(dǎo)致微血管的改變、多發(fā)微創(chuàng)傷及局部炎癥使血腦屏障破壞，中樞神經(jīng)系統(tǒng)BPAG抗原暴露于免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生自身抗體，這些抗體的免疫交叉反應(yīng)攻擊皮膚中的自身抗原，使皮膚出現(xiàn)皮損[8]。也有學(xué)者認(rèn)為，隨著年齡增長(zhǎng)血腦屏障會(huì)逐漸受損，腦組織失去其原有的“免疫豁免”功能，導(dǎo)致腦組織抗原逐漸暴露于自身免疫系統(tǒng)。所以，神經(jīng)系統(tǒng)變性和腦血管疾病是誘發(fā)老年BP的主要神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

另有資料顯示高血壓、冠心病、糖尿病、腫瘤等與BP存在相關(guān)性，但本研究未證實(shí)BP與上述疾病的相關(guān)性。在筆者的研究中，這3種疾病在BP組和非BP組中均是發(fā)病率排名前3的內(nèi)科疾病，雖然兩組間無顯著性差異，但這些內(nèi)科疾病可能在BP的發(fā)病過程中起著重要作用。這些疾病本身可以造成體內(nèi)代謝和內(nèi)分泌變化，而且在BP的治療過程中使用的藥物也可能會(huì)影響血壓、血糖以及心臟，另外部分藥物本身也可以引起B(yǎng)P。

雖有資料顯示，BP患者較一般人群容易罹患糖尿病，不過多數(shù)并無明確統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1,6]。楊慧等[9]認(rèn)為可能與以下因素有關(guān)：①年齡：BP與糖尿病多見于中老年人，兩者均與年齡具有相關(guān)性。②神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥：神經(jīng)系統(tǒng)疾病常導(dǎo)致患者長(zhǎng)期臥床，這也是糖尿病的高危因素之一；還可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)血糖的調(diào)節(jié)能力減弱，容易出現(xiàn)血糖波動(dòng)。③糖皮質(zhì)激素的使用：長(zhǎng)期系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性糖尿病，雖多于減量或停藥時(shí)痊愈，但也可發(fā)展為2型糖尿病。

已有多項(xiàng)BP與腫瘤相關(guān)性的研究報(bào)告[10,11]，但結(jié)果并不一致。本研究未發(fā)現(xiàn)BP患者的總體腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組有所提高。有作者推測(cè)兩者并發(fā)的可能機(jī)制為：①腫瘤特異性抗體與抗基膜帶抗體之間存在交叉反應(yīng)；②多種腫瘤細(xì)胞分泌層黏連蛋白-322，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，這些抗體可同時(shí)累及基膜帶而引起B(yǎng)P；③BP與腫瘤存在共同的基因缺陷[12]。

本研究顯示神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腦血管病是作為BP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，BP的發(fā)生與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的嚴(yán)重程度和功能下降程度有關(guān)，尚未發(fā)現(xiàn)BP與高血壓、冠心病、糖尿病和腫瘤等內(nèi)科疾病具有相關(guān)性。推測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)損傷及交叉免疫可能在老年BP的發(fā)病中起到關(guān)鍵作用，但其發(fā)病機(jī)制需進(jìn)一步研究。臨床工作中對(duì)于治療效果不理想的BP患者，注意篩查是否并發(fā)其他內(nèi)科疾病，尤其是自身免疫性病與腫瘤相關(guān)性疾病，防止漏診其相關(guān)并發(fā)癥。

【參 考 文 獻(xiàn)】

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